基于結(jié)構(gòu)的新型原卟啉原氧化酶抑制劑的合理設(shè)計、合成和除草活性.pdf

1、新農(nóng)藥創(chuàng)制研究是一項十分復(fù)雜的系統(tǒng)工程，其中先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化是新農(nóng)藥創(chuàng)制研究的關(guān)鍵性瓶頸，提高先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化速率可以極大地縮短新農(nóng)藥開發(fā)的周期。近年來，計算機(jī)輔助分子設(shè)計、組合化學(xué)、酶篩選及高通量篩選等高新技術(shù)在新農(nóng)藥創(chuàng)制研究中得到了廣泛應(yīng)用，極大提高了新農(nóng)藥研究開發(fā)的水平和效率。針對酶與抑制劑的作用方式來篩選、設(shè)計高活性抑制劑無疑成為省時、高效的途徑，加速了設(shè)計、合成有潛力的高效抑制劑的實現(xiàn)。
　　 在除草劑的研究與

2、開發(fā)中，抑制光合作用的除草劑一直受到極大的關(guān)注。因為光合作用是高等綠色植物特有的重要生理生化過程，而動物不具備此作用。白化除草劑是目前研究最多的光合作用抑制劑中的一種，它可抑制葉綠素的生成。原卟啉原氧化酶(Protox)是葉綠素和血紅素生物合成中的一個關(guān)鍵酶，是除草劑的重要靶標(biāo)。近十年來，除草劑新品種中出現(xiàn)頻率最高的化合物是抑制原卟啉原氧化酶的化合物。這類除草劑有以下特點：以植物細(xì)胞的葉綠體為作用點，確保了動植物之間的選擇毒性；因為Pr

3、otox抑制劑是模擬Protox的底物ProtogenⅨ的部分性質(zhì)，與酶的催化部位結(jié)合抑制酶的活性，故雜草不易對它產(chǎn)生抗性；環(huán)境相溶性好，無污染，可在土壤中迅速分解，對地下水系等也無影響。因此我們在已有的Protox抑制劑和煙草中Protox晶體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，采用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計方法進(jìn)行了新型原卟啉原氧化酶抑制劑的設(shè)計和合成。
　　 首先，基于芳基三唑啉酮類、環(huán)狀亞胺類小分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行DFT/2D-QSAR和DFT/3D-QS

4、AR的相關(guān)研究，我們首次把密度泛函理論(DFT)與QSAR研究結(jié)合，從電子水平討論了化合物的靜電性質(zhì)、疏水性質(zhì)、空間性質(zhì)與活性的關(guān)系，以此構(gòu)建配體的藥效團(tuán)模型.此外，我們采用DFT/QSAR模型探討了柔性小分子的藥效構(gòu)象問題，并通過分子對接、分子動力學(xué)和勢能面掃描進(jìn)行了驗證，提供了一種受體未知時獲取柔性小分子藥效構(gòu)象的方法。
　　 其次，基于煙草中的原卟啉原氧化酶晶體結(jié)構(gòu)，采用分子對接、分子動力學(xué)方法首次討論了底物與原卟啉原氧化

5、酶、環(huán)狀亞胺類與原卟啉原氧化酶、芳基三唑啉酮類與原卟啉原氧化酶的作用方式以及原卟啉原氧化酶活性腔中氨基酸的影響，發(fā)現(xiàn)了除文獻(xiàn)報道的保守氨基酸外的新的重要氨基酸Gly175對底物和抑制劑均有重要作用，依據(jù)結(jié)合方式的理論計算我們得出了受體的藥效團(tuán)模型，并用于虛擬篩選研究中。
　　 再次，基于前面理論計算建立的配體藥效團(tuán)模型和受體藥效團(tuán)模型進(jìn)行Maybridge化合物庫的虛擬篩選，采用Dock，F(xiàn)lexX,Cscore多種打分函數(shù)，篩