乳腺癌原發(fā)灶和腋窩淋巴結轉移灶ER、PR、HER2表達不一致性研究.pdf

1、研究背景和目的:
　　乳腺癌是全世界癌癥相關死亡的最常見原因之一。也是女性病人因腫瘤死亡的第二大病因。根據(jù)國際準則，預測預后和對病人的輔助治療方案的選擇，目前基于以下預后因素[年齡，激素受體狀態(tài)，人表皮生長因子受體2(HER2)的表達，腫瘤大小，淋巴結轉移情況]。在這些因素中的腋窩淋巴結轉移的數(shù)目是最有力的預后因素。此外，與淋巴結陰性的患者相比，淋巴結陽性的患者復發(fā)后生存期明顯縮短，表明淋巴結轉移不僅是疾病復發(fā)概率增加的一個標志也

2、可以作為腫瘤侵襲性表型的標記物。
　　乳腺癌輔助治療方案的選擇是基于乳腺癌穿刺活檢或手術切除的原發(fā)灶標本的分子生物學標志物的表達情況。雌激素受體(ER)，孕酮受體(PR)和人表皮生長因子受體2(HER2)是用于預測乳腺癌預后和決定乳腺癌治療方案的生物學標志物。例如，化療常用于激素受體陰性或淋巴結轉移陽性的病人。相應的，內分泌治療用于雌激素受體陽性的病人，抗HER2（曲妥珠單抗）靶向治療用于HER2擴增的病人。然而，60％的病人并未

3、從內分泌治療獲益，并且只有30-40％的病人從曲妥珠單抗靶向治療獲得明顯的臨床療效。導致治療失敗的重要原因之一可能是因為原發(fā)灶的生物學標志物與轉移灶的生物學標志物表達不一致（例如:ER/PR陽性的原發(fā)灶對應的卻是ER/PR陰性的淋巴結轉移灶）。目前，臨床對乳腺癌病例受體表達情況的判斷主要依靠原發(fā)灶的檢測，而對淋巴結轉移灶中ER、PR、HER2的確切表達狀況了解甚少。
　　本研究的目的是評估乳腺癌原發(fā)灶與腋窩淋巴結轉移灶的生物學標志

4、物不一致性，并探討生物學標志物不一致性對患者預后的影響。鑒于目前乳腺癌治療耐藥性的存在，我們將進一步探討生物學標志物不一致性是否是造成耐藥性的原因之一。
　　研究方法:
　　一、病例選擇
　　選擇2004年1月-2007年12月于中國醫(yī)科大學附屬一院腫瘤外科行乳腺癌根治術的病人Ⅱ-Ⅲ期(pT1-3N0-3M0)，選取其中符合入組標準的209例病人入組。本實驗研究。全部病例均為女性，中位年齡為50歲(30-74歲)。原發(fā)

5、腫瘤最大徑中位數(shù)3cm(1-6cm)。淋巴結轉移1-3個102例(49％)，≥4個107例(51％)。Ⅱ期100例(48％)，Ⅲ期109例(52％)。雌激素受體陽性126例(60％)，陰性74例(36％)，不明確9例(4％)。孕激素受體陽性112例(53％)，陰性83例(40％)，不明確14例(7％)。HER2表達3+共30例(14％)，1+，2+共163例(78％)，不名確16例(8％)。經(jīng)系統(tǒng)化療及內分泌治療78例(37％)，僅進行

6、化療107例(51％)，僅行內分泌治療1例，未經(jīng)系統(tǒng)治療23例(11％)。
　　二、實驗階段
　　免疫組織化學實驗:檢測乳腺癌原發(fā)灶和淋巴結轉移灶標本ER、PR、HER2蛋白表達情況
　　三、分析階段
　?。ㄒ唬┓治鋈橄侔┰l(fā)灶和淋巴結轉移灶ER、PR、HER2表達不一致情況。
　?。ǘ┦占?09例病人的臨床病理資料，結合患者愈后及治療情況和ER、PR、HER2表達情況進行統(tǒng)計學分析，所用統(tǒng)計學軟件為

7、SPSS19.0。
　　結果:
　　1、乳腺癌原發(fā)灶和淋巴結轉移灶生物學標志物不一致性分別ER:25.00％(50/200), PR:28.87％(56/194)和HER2:13.99％(27/193)。
　　2、ER陽性無論在乳腺癌原發(fā)灶還是淋巴結轉移灶都是改善生存的獨立愈后因素，差異有統(tǒng)計學意義((x2=12.039，P=0.001; x2=5.377，P=0.020)。
　　3、PR陽性在淋巴結轉移灶是改善

8、生存的獨立愈后因素，差異有統(tǒng)計學意義(x2=11.253，P=0.001)
　　4、PR原發(fā)灶和淋巴結轉移灶均陽性的病人總生存率明顯優(yōu)于PR原發(fā)灶陽性但淋巴結轉移灶陰性的病人，差異有統(tǒng)計學意義(x2=9.803，P=0.002)。
　　5、化療是對于有淋巴結轉移乳腺癌病人的獨立預后因素，無論ER、PR、HER2在乳腺癌原發(fā)灶和淋巴結轉移灶表達情況如何(x2=16.858，P=0.000)。6、對于ER在乳腺癌原發(fā)灶和淋巴結轉

9、移灶均陽性的病人，接受內分泌治療患者的預后明顯優(yōu)于未接受內分泌治療的病人，差異有統(tǒng)計學意義(x2=16.510，P=0.000)。
　　7、對于ER在原發(fā)灶表達陽性但在淋巴結轉移灶表達陰性的病人是否進行內分泌治療的預后無明顯差異(x2=0.134，P=0.714)。
　　8、PR在乳腺癌原發(fā)灶和淋巴結轉移灶均陽性的病人，接受內分泌治療患者的預后明顯優(yōu)于未接受內分泌治療的病人，差異有統(tǒng)計學意義(x2=14.917，P=0.00

10、0)。
　　9、對于PR在原發(fā)灶表達陽性但在淋巴結轉移灶表達陰性的病人是否進行內分泌治療的預后無明顯差異(x2=0.004，P=0.951)。
　　10、對于乳腺癌原發(fā)灶PR陰性但淋巴結轉移灶PR陽性的病人，接受內分泌治療的病人的預后也優(yōu)于未接受內分泌治療的病人(x2=3.343，P=0.067)，考慮到接受內分泌治療的病人只有8例，可能是造成差異無統(tǒng)計學意義的原因。
　　11、對于原發(fā)灶PR陽性的病人接受內分泌治療后

11、，PR淋巴結陽性的病人的預后明顯優(yōu)于淋巴結陰性的病人，差異有統(tǒng)計學意義(x2=18.500，P=0.000)。
　　結論:
　　乳腺癌原發(fā)灶和淋巴結轉移灶生物學標志物表達不一致現(xiàn)象確實存在。PR陽性表達在淋巴結轉移灶具有重要的意義，PR表達在原發(fā)灶表達陽性但在淋巴結轉移灶轉為陰性是預后不良的表現(xiàn)。乳腺癌原發(fā)灶和淋巴結轉移灶生物學標志物表達不一致的病人預后不佳，很可能是因為沒有得到恰當?shù)闹委煛Ｒ虼藢α馨徒Y轉移灶的生物學標志進行