注射用醋酸布舍瑞林—PLGA緩釋納米粒的研究.pdf

1、隨著生物技術(shù)的飛速發(fā)展，蛋白多肽類藥物已經(jīng)成為生物技術(shù)新藥的主要品種，它們對(duì)癌癥、自身免疫性疾病等疾病的治療，均有廣闊的前途。目前市場(chǎng)上的蛋白多肽制劑多為注射用水針劑和粉針劑，由于穩(wěn)定性差、半衰期短，需頻繁注射給藥，雖然也有腸溶片和腸溶膠囊，但生物利用度低，其使用受到一定限制。在藥劑學(xué)領(lǐng)域，如何應(yīng)用制劑新技術(shù)，研發(fā)出多肽蛋白類藥物的新劑型，提高其穩(wěn)定性和生物利用度，是這類藥物在藥劑學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。 醋酸布舍瑞林是一種合成的

2、下丘腦分泌的天然促性腺激素釋放激素(GnRH/LHRH)類似物，其為水溶性多肽類藥物，皮下注射給藥后吸收完全，濃集在肝臟、腎臟和垂體前葉，生物半衰期為80 min，可促使促黃體生成激素LH、促卵胞生成激素FSH和性激素分泌增加，且其藥理效應(yīng)為L(zhǎng)HRH的20-170倍，臨床用于前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥及不孕癥的治療，使用時(shí)需多次注射給藥。 納米粒可通過(guò)多種機(jī)制提高蛋白多肽類藥物的生物利用度，包裹藥物可以避免其與蛋白酶直接接觸，保護(hù)

3、藥物不被降解并輸送藥物至血液淋巴或其它靶器官，近年來(lái)被認(rèn)為是靶向給藥系統(tǒng)的有效載體之一。 聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物(PLGA)，具有良好的緩釋性、生物可降解性和高生物相容性，且無(wú)不良反應(yīng)，體內(nèi)降解的產(chǎn)物即單體乳酸和乙醇酸，可以被人體吸收并參與代謝，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)此類材料可用作于緩釋藥物載體基質(zhì)。 本課題選用水溶性多肽類藥物醋酸布舍瑞林為模型藥物，以生物可降解且體內(nèi)相容性良好的PLGA為載體材料，采用復(fù)乳法制備醋酸布舍

4、瑞林PLGA納米粒(BA-PLGA-NP)。通過(guò)單因素考察和正交設(shè)計(jì)優(yōu)選BA-PLGA-NP的最佳處方，并建立了HPLC法測(cè)定其包封率和載藥量的分析方法。優(yōu)化條件下制得得納米粒包封率63.37±0.29％，粒徑呈單峰分布，平均粒徑127～132nm，Zeta電位-64.8～-67.3mV，電鏡下觀察形態(tài)圓整，大小較均勻。 以外觀、再分散性等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)選了BA-PLGA-NP的凍干處方，確定2％甘露醇為最佳凍干保護(hù)劑，制得BA

5、-PLGA-NP的凍干制劑：凍干前后包封率、粒徑、Zeta電位變化較小，再分散性良好。初步穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明，BA-PLGA-NP凍干粉在4℃及-20℃條件下放置三個(gè)月，包封率、粒徑、表面電位均無(wú)明顯變化，穩(wěn)定性良好。 考察了醋酸布舍瑞林在不同體外釋放介質(zhì)中的穩(wěn)定性，選擇和體內(nèi)環(huán)境相關(guān)性好的磷酸緩沖液(pH7.4)作為釋放介質(zhì)，HPLC法測(cè)定考察藥物的體外釋放特性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果72h藥物累積釋放率大于60％，顯示BA-PLGA-NP具有

6、良好的緩釋作用。 SD大鼠以50μg/kg的劑量分別皮下注射給予BA-PLGA-NP與醋酸布舍瑞林溶液(BA-Sol)，放射免疫分析法測(cè)定大鼠體內(nèi)的LHRH濃度水平，結(jié)果顯示，注射給藥(對(duì)照組)快速達(dá)到藥物的峰濃度，BA-PLGA-NP組與BA-Sol組相比半衰期明顯延長(zhǎng)，AUC顯著增大，約為BA-Sol組的7倍。 本研究表明，以PLGA為載體材料制備得的BA-PLGA-NP能夠緩慢釋放藥物，延長(zhǎng)醋酸布舍瑞林在體內(nèi)的循