中國西北地區(qū)常見耳聾相關(guān)基因的分子流行病學(xué)研究.pdf

1、聽力損失是新生兒最為常見的感覺系統(tǒng)疾患，大約每1000個(gè)新生兒就有一名聽力障礙患者，研究表明大約60﹪的先天性聽力損失的發(fā)生與遺傳有關(guān)。過去的十年里，聽功能基因和耳聾相關(guān)基因被大量的發(fā)現(xiàn)，越來越多基因的發(fā)現(xiàn)使我們有可能揭示耳聾發(fā)生的分子機(jī)制。從1995年克隆第一個(gè)耳聾基因算起，短短的十余年時(shí)間里已經(jīng)有39個(gè)非綜合征耳聾基因被確認(rèn)。中國有占全球1/5的人口，所以針對(duì)中國耳聾人群的研究將有助于對(duì)人類遺傳性聽力損失的全面認(rèn)識(shí)。 我們利

2、用中國西北地區(qū)豐富的耳聾資源，進(jìn)行現(xiàn)階段學(xué)術(shù)界公認(rèn)流行頻率較高的三種耳聾相關(guān)基因的分子流行病學(xué)研究，試圖揭示這些基因與耳聾發(fā)生的緊密聯(lián)系，探討耳聾預(yù)防的策略和科學(xué)有效的治療途徑。我們的主要研究內(nèi)容是在散發(fā)的非綜合征耳聾人群中開展GJB2和SLC26A4基因的分子流行病學(xué)篩查研究，調(diào)查線粒體基因mtDNA 12SrRNA A1555G突變的流行頻率，評(píng)估在中國人群中開展廣泛的基因診斷的價(jià)值。我們研究的主要內(nèi)容由以下三部分組成： 第

3、一章：非綜合征感音神經(jīng)性聽力損失患者線粒體DNA 12SrRNA A1555G突變流行病學(xué)研究按照病因不同可以將耳聾分為遺傳性聾和環(huán)境因素致聾，研究證實(shí)線粒體基因(mtDNA)A1555G突變?cè)诓糠职被沁邦惪股刂旅@(AAID)的發(fā)生中起重要作用。我們收集中國西北地區(qū)的593例非綜合征感音神經(jīng)性耳聾患者臨床資料和血樣，采用PCR-RFLP和直接測序驗(yàn)證方法進(jìn)行mtDNA 12SrRNA A1555G突變篩查，試圖揭示這一突變?cè)诒镜貐^(qū)散

4、發(fā)人群中的流行情況，以企能夠揭示AAID的分子學(xué)病因。我們的研究發(fā)現(xiàn)，在593例患者中mtDNA 12SrRNA A1555G突變的發(fā)生頻率為9.27﹪(55/593)。其中按照臨床病因分類在207例AAID患者中有46例檢出這一突變，另外在沒有接觸氨基糖甙類抗生素(AmAn)的386例患者中，發(fā)現(xiàn)了9例突變患者。研究證實(shí)mtDNA 12SrRNA A1555G突變?cè)谶@一地區(qū)有較高的發(fā)生頻率，同時(shí)顯示mtDNA 12SrRNA A155

5、5G突變是大部分個(gè)體對(duì)AmAn耳毒性易感的分子基礎(chǔ)，因此我們認(rèn)為開展mtDNA 12SrRNA A1555G檢測對(duì)于預(yù)防AAID的發(fā)生有著重要的價(jià)值。 第二章：語前性非綜合征感音神經(jīng)性聽力損失患者GJB2基因的流行病學(xué)研究GJB2基因編碼縫隙連接蛋白Cx26，這一蛋白在細(xì)胞間信息傳遞和電解質(zhì)交換中發(fā)揮重要的作用。歐美的研究證實(shí)GJB2基因突變見于約1/3的散發(fā)先天性重度至極重度耳聾患者和約一半的常染色體陰性遺傳耳聾患者。我們?cè)谥?/p>

6、國西北地區(qū)散發(fā)耳聾患者群體中開展這一研究，目的是調(diào)查GJB2基因在這一地區(qū)的流行情況，揭示GJB2基因突變?cè)谡Z前性耳聾患者中的流行頻率，了解是否GJB2基因也是中國耳聾人群最主要的致病基因。我們收集584例語前性非綜合征耳聾患者進(jìn)行研究，共發(fā)現(xiàn)了GJB2基因的19種序列改變，除了4種多態(tài)外，在131例患者中發(fā)現(xiàn)了致病突變，其中有41例患者檢測到235delC突變，是檢出率最高的突變形式。這一結(jié)果證實(shí)GJB基因與這一地區(qū)耳聾發(fā)生密切相關(guān)，

7、我們的研究也證實(shí)了235delC是中國人中最為常見的突變形式，針對(duì)235delC和GJB2基因其它突變的分子診斷是簡單有用的篩查方法。 第三章：中國西北地區(qū)非綜合征感音神經(jīng)性聽力損失患者SLC26A4基因的流行病學(xué)研究大前庭水管是先天性耳聾最為常見的內(nèi)耳畸形，與這種畸形相關(guān)的非綜合征耳聾稱為"大前庭水管綜合征"(LVAS)，它的主要臨床特征是早期發(fā)生的進(jìn)行性聽力下降，有學(xué)者研究顯示LVAS見于超過10﹪的遺傳性聽力損失患者，目前

8、認(rèn)為這種疾病與SLC26A4(PDS)基因突變有關(guān)。我們?cè)谖鞅钡貐^(qū)非綜合征感音神經(jīng)性聽力損失患者中開展SLC726A4基因篩查研究，目的是為了明確SLC126A4基因在這一地區(qū)的流行頻率，揭示其特異性突變譜，探討最常見的突變形式。在中國西北地區(qū)593例非綜合征感音神經(jīng)性聽力損失患者中進(jìn)行ALC26A4基因最易發(fā)生突變的部分外顯子的突變篩查，研究結(jié)果表明SLC26A4基因在本地區(qū)有較高的流行頻率，ⅣS7-2A→G是中國人群SLC26A4基