青少年肥胖人群的臨床特點及遺傳易感性研究.pdf

1、肥胖癥的發(fā)病率正在快速上升。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計顯示：2005年全球至少有4億成年人肥胖（BMI≥30 kg/m2）。肝臟是活躍的內(nèi)分泌器官，分泌多種細胞因子和生物活性物質(zhì)不僅調(diào)控體內(nèi)能量平衡， 而且參與炎癥、 凝血、 纖溶、胰島素抵抗、 糖尿病和動脈粥樣硬化的過程和發(fā)生。對于肝臟細胞因子的研究可能成為肥胖和糖尿病治療的靶點。另外, 雖然食物攝入過多、能量消耗過少等環(huán)境因素是肥胖癥十分重要的致病誘因，但是在既定環(huán)境下遺傳因素對于肥胖癥的發(fā)生

2、起著至關(guān)重要的作用。所以揭示中國人群肥胖癥發(fā)生的遺傳因素，也可以為肥胖癥的治療和預(yù)防提供新的參考。隨著GWAS研究的深入，一系列肥胖癥相關(guān)基因的SNPs（Single Nucleotide Polymorphism）被揭示出來，如FTO、CTNNBL1、MC4R、TMEM18、SH2B1、MAF、PTER等基因的SNP標志都同肥胖癥有顯著的相關(guān)性?；谡Ｈ后w與肥胖群體庫的建立，我們著手進行中國青少年肥胖人群的臨床特點和遺傳易感性研究。

3、本研究分為兩個部分：
　　 第一章節(jié)著重進行血清肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP或FABP1）與臨床表型的相關(guān)性分析。第一章節(jié)第一部分探討血清FABP1水平與肥胖及胰島素抵抗的相關(guān)性。總共有404人納入了我們的研究。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的分類標準，我們把所有的受試對象分成了三組：正常體重（18.5kg/m2≤BMI<23kg/m2，n=127），一般肥胖(30 kg/m2≤BMI≤ 34.9kg/m2，n=165)及極重度肥胖 (s

4、everely or extremely, BMI≥35 kg/m2，n=112)。運用ELISA方法測定其血清中FABP1的含量。應(yīng)用兩種方法評價胰島素抵抗程度，分別是穩(wěn)態(tài)模型（HOMA-IR）和減少樣本數(shù)的Bergman微小模型技術(shù)結(jié)合靜脈葡萄糖耐量試驗(Si)。研究結(jié)果顯示：(1)校正混雜因素前后，一般肥胖組和極重度肥胖組血清FABP1水平均顯著高于正常組（P < 0.001）； (2)血清FABP1水平與BMI，腰圍，收縮壓，舒

5、張壓，甘油三酯，總膽固醇，高密度膽固醇，低密度膽固醇，空腹血糖，空腹胰島素， HOMA-IR，Si均相關(guān)（P < 0.05）。其中BMI，總膽固醇及高密度膽固醇是血清FABP1的獨立相關(guān)因素；(3)應(yīng)用多元線性回歸模型分析影響HOMA-IR的變量，結(jié)果FABP1進入了回歸模型（P = 0.001） (4)亞組分析將Si進行二分類(0,1)，運用二元logistic回歸模型分析胰島素抵抗的患病風險，F(xiàn)ABP1（以1個標準差為單位）仍然進入

6、回歸模型，其相應(yīng)的OR值(95％CI)，P值為1.698(1.075-2.680)，0.023。以上結(jié)果證明血清FABP1與肥胖和胰島素抵抗正相關(guān)，應(yīng)用兩個不同的評價胰島素抵抗程度的指標都得到同樣的結(jié)論即血清FABP1水平的升高會增加胰島素抵抗的發(fā)生風險。第一章節(jié)第二部分探討血清FABP1水平與糖、脂代謝、胰島β細胞功能等的相關(guān)性。共有267例受試者納入本研究，包括糖耐量正常組（NGT）107例，糖調(diào)節(jié)受損組(IGR)118例和2型糖尿

7、病(T2DM)組42例,采用酶聯(lián)免疫吸附方法（ELISA）檢測血清FABP1，并以△I30/△G30和AIRg(急性胰島素分泌反應(yīng))評估胰島β細胞功能。校正年齡，性別和BMI后，IGR和T2DM組的FABP1濃度均明顯高于NGT組（P < 0.001）,而該值在IGR與T2DM組間差異無統(tǒng)計學意義；簡單相關(guān)分析顯示,FABP1與甘油三酯(TG)、高密度膽固醇(HDL-c)、空腹血糖(FBG)和糖負荷后兩小時血糖(2hPG)相關(guān),校正年齡

8、和BMI后，上述相關(guān)性依然存在；多元逐步回歸發(fā)現(xiàn), 2hPG是血清FABP1的獨立相關(guān)因素；在267例受試對象中未見FABP1與△I30/△G30的相關(guān)性,在162例(65例NGT，73例IGR和24例T2DM)受試對象中，未見FABP1與AIRg的相關(guān)性。
　　 第二章著重于中國青少年肥胖人群的遺傳易感性研究。在1040例（540例肥胖患者對500例正常體重受試者）人群中運用Taqman探針對23個位點進行基因型的檢測。結(jié)果共

9、驗證出6個陽性位點: SEC16B rs543874，(6.4×10-3)；GNPDA2 rs10938397，(2.6×10-3)；BDNF rs10767664， (4.3×10-3)；FTO rs1558902，(1.1×10-4)；MC4R rs571312， (1.3×10-3)；TMEM160 rs3810291，(1.2×10-3)。將這6個位點累加起來計算Genetic risk scores（GRS），分析其與臨床特點