駐極體透皮貼劑的電荷儲(chǔ)存穩(wěn)定性及其藥物經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制研究.pdf

1、駐極體是一類能夠長(zhǎng)期儲(chǔ)存空間電荷和偶極電荷的功能電介質(zhì)材料。通過電暈充電、等離子充電、熱極化和電子束充電技術(shù)制備的駐極體能儲(chǔ)存大量空間電荷或極化電，在合理的存放條件下，駐極體具有很長(zhǎng)的電荷儲(chǔ)存壽命，例如負(fù)電暈充電的多孔聚四氟乙烯駐極體的電荷儲(chǔ)存壽命長(zhǎng)達(dá)105年。
　　 利用外源性駐極體的靜電效應(yīng)和微電流供給特性能有效調(diào)控生物組織與生物大分子的駐極態(tài)，促進(jìn)骨折和創(chuàng)面愈合，加速神經(jīng)再生，改善血液流變特性，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡，抑制細(xì)菌

2、生長(zhǎng)，對(duì)皮膚長(zhǎng)期提供靜電場(chǎng)和微電流，調(diào)控皮膚的駐極態(tài)和電結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)藥物的透皮吸收。因此，駐極體對(duì)離子型藥物和非離子型藥物都具有良好的透皮促滲作用。駐極體的主要促滲機(jī)制是：（1）持續(xù)穩(wěn)定的靜電場(chǎng)作用于皮膚，引起表皮裂隙增大，角質(zhì)層內(nèi)的脂質(zhì)雙層排列松弛，形成大量暫時(shí)的可滲透的新孔道，當(dāng)皮膚形成新孔道后，駐極體依賴其穩(wěn)定的靜電場(chǎng)維持孔道的持續(xù)開放，保持藥物透皮的高通量和可控性；（2）駐極體與皮膚之間的電位差會(huì)導(dǎo)致微電流的產(chǎn)生，從而促進(jìn)離子性藥

3、物的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)和滲透。此外，駐極體產(chǎn)生的高壓靜電效應(yīng)和微電流作為外源性物理因子能夠有效的調(diào)控細(xì)胞凋亡和改善血液循環(huán)，有利于藥物的體內(nèi)代謝。
　　 以往的研究結(jié)果表明，駐極體對(duì)離子型藥物和非離子型藥物都有經(jīng)皮促滲作用，尤以促離子型藥物的經(jīng)皮吸收效果為佳。駐極體透皮給藥系統(tǒng)在經(jīng)皮給藥過程中，維持駐極體良好的電荷儲(chǔ)存能力，有效調(diào)整駐極體的靜電效應(yīng)和微電流效應(yīng)，是提高駐極體經(jīng)皮系統(tǒng)促滲效果的關(guān)鍵。同時(shí)系統(tǒng)闡明駐極體促進(jìn)藥物經(jīng)皮給藥的機(jī)制對(duì)

4、研發(fā)新型駐極體經(jīng)皮給藥系統(tǒng)具有重要意義。但從目前駐極體經(jīng)皮給藥制劑的研究現(xiàn)狀來看，還存在以下幾方面需解決的問題：駐極體經(jīng)皮系統(tǒng)的藥物劑型問題：皮膚表面相對(duì)高濕的使用環(huán)境對(duì)駐極體電荷儲(chǔ)存能力的影響，降低駐極體的靜電效應(yīng)和微電流效應(yīng)，影響駐極體經(jīng)皮制劑的促滲效果問題；闡明駐極體促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的機(jī)制問題等。
　　 為了進(jìn)一步系統(tǒng)研究各種因素對(duì)駐極體電荷儲(chǔ)存穩(wěn)定的影響，駐極體及其駐極體貼劑對(duì)藥物的促滲效果，考察促滲效果和藥物以及駐極體

5、表面電位的關(guān)系，系統(tǒng)闡明駐極體透皮促滲機(jī)理，為研制駐極體透皮給藥新劑型提供理論和實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)，本課題（1）以美洛昔康為模型藥物，以聚丙烯薄膜為駐極體材料，油酸乙酯作為化學(xué)促滲劑，按藥劑學(xué)方法制備美洛昔康貼劑和含化學(xué)促滲劑的美洛昔康貼劑，將聚丙烯駐極體作為儲(chǔ)電層分別與美洛昔康貼劑和含化學(xué)促滲劑的美洛昔康貼劑復(fù)合制得駐極體美洛昔康貼劑和含化學(xué)促滲劑的駐極體美洛昔康貼劑。通過等溫表面電位衰減測(cè)量和開路熱刺激放電電流譜，分別討論覆蓋膜、柵壓、不同

6、厚度的壓敏膠、含不同含量的化學(xué)促滲劑和美洛昔康的壓敏膠對(duì)駐極體電荷儲(chǔ)存穩(wěn)定性的影響。（2）以美洛昔康為模型藥物，以聚丙烯薄膜為駐極體材料，通過電暈充電技術(shù)和藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)方法制備聚丙烯駐極體、不同柵壓的駐極體藥物貼劑。通過對(duì)駐極體作用下美洛昔康在體和體外經(jīng)皮給藥后角質(zhì)層和去角質(zhì)層皮膚中藥物含量變化規(guī)律的研究，在體和體外實(shí)驗(yàn)對(duì)駐極體電荷儲(chǔ)存穩(wěn)定性的考察，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性考察，探討駐極體作用下藥物在皮膚中的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制以及與駐極體表面電位

7、的關(guān)系，探討不同環(huán)境因素對(duì)駐極體電荷儲(chǔ)存穩(wěn)定的影響，以期得到有意義的結(jié)果。
　　 結(jié)果表明：（1）空氣中存在的PP駐極體的電荷儲(chǔ)存呈現(xiàn)出按指數(shù)規(guī)律的衰減。且無論從PP駐極體的充電面還是背電極測(cè)量其等效表面電位隨時(shí)間的衰減規(guī)律，PP駐極體均呈現(xiàn)出優(yōu)異的電荷儲(chǔ)存穩(wěn)定性。充電面上覆蓋PP膜后，覆蓋膜的接觸效應(yīng)和界面效應(yīng)加快了PP駐極體儲(chǔ)存電荷的衰減速率，但接觸效應(yīng)和界面效應(yīng)引起的電荷損失與常溫常濕環(huán)境對(duì)PP駐極體電荷儲(chǔ)存能力的影響結(jié)果

8、相仿。負(fù)極性PP駐極體具有良好的電荷儲(chǔ)存穩(wěn)定性和優(yōu)異的抗環(huán)境干擾能力，覆蓋膜對(duì)PP駐極體的電荷儲(chǔ)存能力的影響有限。
　　 不同柵壓注極的PP駐極體的電荷儲(chǔ)存穩(wěn)定性的研究結(jié)果顯示，負(fù)極性PP駐極體的表面電位越高的駐極體，在相同的存放時(shí)間內(nèi)其表面電位的絕對(duì)衰減量越多，但最終保持的等效表面電位依然比初始表面電位較低的PP駐極體要高。同樣的結(jié)果被開路熱刺激放電（TSD）電流譜的測(cè)量所證實(shí)。研究結(jié)果還指出雙裸面駐極體的TSD放電峰的峰位要

9、高于蒸鍍鋁電極的PP駐極體的譜峰位置，這說明與蒸鍍鋁電極駐極體相比，雙裸面駐極體體內(nèi)捕獲了更多的空間電荷，從而具有更優(yōu)異的電荷儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
　　 （2）壓敏膠駐極體貼劑的電荷儲(chǔ)存穩(wěn)定性研究表明，PP駐極體和壓敏膠駐極體貼劑的表面電位衰減均按指數(shù)規(guī)律進(jìn)行。但是壓敏膠厚度的變化對(duì)壓敏膠駐極體電荷儲(chǔ)存的穩(wěn)定性的影響存在著明顯的競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)。薄壓敏膠駐極體貼劑、駐極體壓敏膠貼劑和厚壓敏膠駐極體貼劑在常溫常濕條件下經(jīng)過12 h后其等效表面電位

10、分別保留其初始電位的76.7％、77.2％和77.8％，經(jīng)過26d后其等效表面電位分別保留其初始電位的64.4％、61.1％和54.6％。壓敏膠駐極體貼劑的電荷儲(chǔ)存穩(wěn)定性隨著壓敏膠厚度的減小而增加，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但實(shí)際應(yīng)用到貼劑研制中三者間的電位差異并不顯著。故壓敏膠的厚度不是影響駐極體美洛昔康貼劑電荷穩(wěn)定性的主要因素。
　　 研究還表明，在測(cè)量周期內(nèi)，美洛昔康駐極體貼劑的電荷儲(chǔ)存能力略優(yōu)于壓敏膠駐極體貼劑。這是因?yàn)槊缆逦艨礟

11、P駐極體貼劑中帶正離子的壓敏膠和帶負(fù)離子的美洛昔康對(duì)PP駐極體外電場(chǎng)的補(bǔ)償效應(yīng)低于正離子壓敏膠對(duì)PP駐極體外電場(chǎng)的補(bǔ)償效應(yīng)，導(dǎo)致美洛昔康PP駐極體貼劑的電荷儲(chǔ)存穩(wěn)定性優(yōu)于壓敏膠PP駐極體貼劑。而美洛昔康含量的變化對(duì)美洛昔康駐極體貼劑電荷儲(chǔ)存的穩(wěn)定性無顯著的影響。在測(cè)量周期內(nèi)，含油酸乙酯的美洛昔康駐極體貼劑的電荷儲(chǔ)存能力略優(yōu)于壓敏膠駐極體貼劑和美洛昔康駐極體貼劑，含油酸乙酯的美洛昔康駐極體貼劑與PP駐極體的電荷儲(chǔ)存能力無顯著性差異。

12、>　　 （3）在體和體外經(jīng)皮實(shí)驗(yàn)中，駐極體美洛昔康貼劑緊密粘附于皮膚，密閉環(huán)境和皮膚新陳代謝產(chǎn)生的水分子、電解質(zhì)和生物分子在駐極體產(chǎn)生的電場(chǎng)作用下解離或極化，極化分子和正負(fù)離子形成的補(bǔ)償效應(yīng)，導(dǎo)致了駐極體等效表面電荷的衰減。因此-1200V和-2000V駐極體美洛昔康貼劑儲(chǔ)電層PP駐極體的表面電位衰減多于室溫放置的駐極體美洛昔康貼劑，但無論是在體還是體外實(shí)驗(yàn)，24小時(shí)內(nèi)任然保持初始電壓的50％～65％左右，說明在體實(shí)驗(yàn)環(huán)境和體外實(shí)驗(yàn)環(huán)

13、境對(duì)駐極體電荷穩(wěn)定性基本無影響。
　　 （4）在體實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，駐極體電壓對(duì)藥物的透皮吸收具有生物窗口效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)中考察了-800V、-1200V、-1600V和-2000V駐極體美洛昔康貼劑作用后藥物在角質(zhì)層和去角質(zhì)層皮膚中的含量變化情況，結(jié)果表明-1200V駐極體美洛昔康貼劑組能夠較持久地打開角質(zhì)層緊密排列結(jié)構(gòu)，形成微細(xì)易于通透的流動(dòng)性孔道，增加了膜脂的流動(dòng)性，使得藥物快速進(jìn)入角質(zhì)層，并通過角質(zhì)層進(jìn)入活性表皮和真皮層，經(jīng)由微血

14、管進(jìn)入體循環(huán)。因此藥物在角質(zhì)層和去角質(zhì)層皮膚中含量變化基本相似，且在皮膚中的蓄積較少。課題組其他成員的同期實(shí)驗(yàn)也表明，-1200V駐極體美洛昔康貼劑作用下的血藥濃度和肝組織中藥物含量均高于所考察的其他電壓駐極體美洛昔康貼劑作用的結(jié)果。-2000V駐極體的高表面電位和電荷密度，能在短時(shí)間內(nèi)打開角質(zhì)層的緊密排列，使大量藥物擴(kuò)散進(jìn)入角質(zhì)層，但是這種皮膚結(jié)構(gòu)的改變是短暫、可逆的。因此，-1200V駐極體作用下藥物在透皮吸收過程中受角質(zhì)層阻礙影響

15、最小，藥物經(jīng)皮膚進(jìn)入體循環(huán)的量最大；-2000V駐極體作用下藥物滲入皮膚的速度最快、滲透量最大。
　　 體外經(jīng)皮給藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣表明，-1200V駐極體對(duì)角質(zhì)層結(jié)構(gòu)的影響程度大于-2000V駐極體。
　　 （5）經(jīng)在體和體外經(jīng)皮給藥后，-1200V駐極體美洛昔康貼劑能較持久地打開角質(zhì)層類質(zhì)的緊密排列，形成可滲透性孔道，使較多藥物擴(kuò)散進(jìn)入角質(zhì)層，并由角質(zhì)層擴(kuò)散進(jìn)入活性表皮和真皮組織，只是體外經(jīng)皮實(shí)驗(yàn)后去角質(zhì)層皮膚中的藥物含

16、量相對(duì)于體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果有一較小的蓄積，這是因?yàn)樵隗w實(shí)驗(yàn)中，-1200V駐極體改善了生物體的血液循環(huán)，產(chǎn)生的微循環(huán)“漏槽”效應(yīng)將更多的藥物帶入活性表皮和真皮，并進(jìn)入體循環(huán)，因此去角質(zhì)層皮膚中藥物含量相對(duì)較低。-2000V駐極體美洛昔康貼劑經(jīng)在體和體外經(jīng)皮給藥后，體內(nèi)外經(jīng)皮給藥后，角質(zhì)層和去角質(zhì)層中藥物含量變化規(guī)律與對(duì)照組相似，但是皮膚中藥物含量始終高于對(duì)照組，說明-2000V駐極體美洛昔康的皮膚滲透有促進(jìn)作用，從而發(fā)揮局部治療作用。

17、　　 （6）在體實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，給藥后1小時(shí)內(nèi)，不同注極電壓的駐極體組和對(duì)照組皮膚中藥物含量增加基本相同。以后隨著時(shí)間的增加，各自呈現(xiàn)不同的變化規(guī)律。而體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，給藥后2小時(shí)內(nèi)，不同注極電壓的駐極體組和對(duì)照組皮膚中藥物含量增加基本相同。以后隨著時(shí)間的增加，各自呈現(xiàn)不同的變化規(guī)律。造成這種差異的可能原因是駐極體不僅能改變皮膚的結(jié)果，而且能改善微循環(huán)。因此，在體實(shí)驗(yàn)中駐極體對(duì)藥物的皮膚通透性作用的起效時(shí)間縮短。由此可以得出結(jié)論，駐極

18、體對(duì)藥物經(jīng)皮滲透作用時(shí)間生物窗口效應(yīng)。
　　 （7）-1200V駐極體能使藥物快速透過皮膚進(jìn)體循環(huán)產(chǎn)生全身性藥效，-2000V駐極體能夠加快藥物在皮膚中的滲透，有效地起到局部治療作用。
　　 研究結(jié)果表明，駐極體藥物制劑制備工藝簡(jiǎn)單、使用方便和安全無毒，駐極體具有優(yōu)良的促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透和吸收的作用，不僅可用于全身性治療目的藥物的物理促滲，也可用于局部治療作用藥物的物理促滲，為駐極體促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的研究和應(yīng)用指明了良好的