應(yīng)激相關(guān)基因多態(tài)與海洛因依賴及心理渴求的關(guān)聯(lián)分析.pdf

1、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文 6前 言 藥物濫用（吸毒）是當(dāng)今世界面臨的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題和社會問題，它給患者帶來各種軀體健康問題如導(dǎo)致戒斷癥狀、神經(jīng)免疫系統(tǒng)損害、各種軀體并發(fā)癥等，而共用不潔注射器也將導(dǎo)致HIV/AIDS的傳播流行，嚴(yán)重?fù)p害藥物依賴者的家庭及社會功能。藥物依賴造成的沉重社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及帶來的各種違法犯罪問題，嚴(yán)重危害著社會穩(wěn)定，成為目前突出的世界難題。聯(lián)合國毒品與犯罪辦公室在2009年的世界毒品報告顯示，全球濫用各類違

2、禁毒品的人數(shù)高達(dá)2.5億；在2010年度報告指出目前全球僅約900萬人處于拘禁及治療狀態(tài)，毒品問題嚴(yán)重威脅社會安全，同時毒品相關(guān)疾?。ㄓ绕涫荋IV/AIDS）問題日益嚴(yán)重[1,2]。我國的藥物濫用形勢同樣嚴(yán)峻，據(jù)國家禁毒委員會辦公室發(fā)布的年度中國禁毒報告[3,4]顯示，截至2008年12月底，全國上網(wǎng)入庫的吸毒人員為112.67萬人，其中濫用海洛因等阿片類毒品90萬人； 截至2009 年底， 全國累計登記吸毒人員133.5 萬名， 其中

3、海洛因成癮人員97.8 萬名， 占73.2%。 2009 年新發(fā)現(xiàn)濫用海洛因人員9.7 萬名。從以上數(shù)據(jù)可看出，目前我國藥物依賴仍以海洛因依賴為主。 藥物依賴是一種社會、心理及生物學(xué)因素相互作用的慢性復(fù)發(fā)性腦病，其發(fā)生、發(fā)展具有復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制，遺傳因素在其中起40－60%的作用[5]。而海洛因依賴者戒斷難、復(fù)吸率高，是治療的難點和重點。心理渴求作為藥物依賴的主要特征，是導(dǎo)致復(fù)吸的關(guān)鍵。目前對于復(fù)吸的研究日益增多，大量研究發(fā)現(xiàn)各種內(nèi)、外

4、環(huán)境刺激引起的應(yīng)激與藥物依賴的發(fā)生、 發(fā)展及復(fù)吸密切相關(guān)， 應(yīng)激反應(yīng)通路的功能失調(diào)與藥物依賴的形成、心理渴求及復(fù)吸密切相關(guān)。 長期使用成癮藥物后機(jī)體會發(fā)生一些神經(jīng)內(nèi)分泌的適應(yīng)性改變，使機(jī)體對藥物相關(guān)線索及應(yīng)激處于敏感化狀態(tài)，遇到相關(guān)刺激，則易誘發(fā)復(fù)吸。心理渴求與應(yīng)激反應(yīng)通路（下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸，HPA）有關(guān)[6]。 應(yīng)激與藥物依賴： 應(yīng)激主要是指對有害或危險性事件或刺激的感知覺、評價和反應(yīng)過程[7]。應(yīng)激體驗可以是情感性的或生

5、理上的，通過激活體內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)和適應(yīng)性改上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文 8生中累積的應(yīng)激性事件、負(fù)性刺激與藥物濫用的程度呈正相關(guān)，在控制種族、性別、家庭背景等混雜因素后，累計應(yīng)激事件的數(shù)量可作為酒精和成癮藥物使用程度的預(yù)測因子，呈劑量效應(yīng)的關(guān)系[19,20]。因此，人類應(yīng)激與成癮藥物使用及依賴具有明顯相關(guān)性。此外，動物研究證實，急慢性應(yīng)激會增加成癮藥物使用的行為與加快藥物依賴的發(fā)展[12]。例如，在動物模型中，社會失敗應(yīng)激、社會隔離、夾

6、尾和足底電擊、束縛應(yīng)激和新奇應(yīng)激等都能增加大鼠對阿片類物質(zhì)、酒精和其他精神活性物質(zhì)的自身給藥行為，并發(fā)現(xiàn)這些行為改變也受到應(yīng)激源的種類、基因遺傳背景和濫用藥物種類的影響[21]。 應(yīng)激與藥物依賴相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制： 目前研究[22]認(rèn)為，中腦邊緣系統(tǒng)（MLDS）的腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）-伏隔核（NAc）及前額皮質(zhì)區(qū)域（PFC）多巴胺（DA）系統(tǒng)是大腦內(nèi)獎賞效應(yīng)的主要通路，被稱為“犒賞系統(tǒng)”，是藥物依賴與復(fù)吸的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。由于應(yīng)激增加了成癮行

7、為的風(fēng)險，許多研究者[23,24]針對應(yīng)激對犒賞系統(tǒng)的影響進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激主要通過激活應(yīng)激系統(tǒng)（HPA軸）增加犒賞中樞的多巴胺釋放而增加藥物依賴的易感性。應(yīng)激時激活HPA軸釋放CRH與GC（糖皮質(zhì)激素） ，CRH通過增強(qiáng)VTA谷氨酸能神經(jīng)元的活性而增強(qiáng)多巴胺能神經(jīng)元的活性，而糖皮質(zhì)激素（GC）能促進(jìn)NAc中多巴胺的釋放。 CRH大腦灌注可引起動物戒斷后的再次用藥行為， 而CRH受體拮抗劑可阻斷小鼠足部電擊應(yīng)激引發(fā)的再次用藥行為。腎上

8、腺切除后所致的GC水平下降能減少應(yīng)激時細(xì)胞外多巴胺的水平而減少藥物濫用行為，然而長期使用GC能抑制 NAc多巴胺的合成和循環(huán)；應(yīng)用皮質(zhì)酮能易化可卡因和嗎啡的陽性強(qiáng)化作用，然而長期使用GC能抑制 NAc多巴胺的合成和循環(huán)。 在VTA注射GC受體拮抗劑， 能降低嗎啡誘導(dǎo)的運動激活，HPA軸激活的皮質(zhì)酮的釋放在藥物自身給藥行為中起重要作用[25]。 還有研究[26]發(fā)現(xiàn)， 在應(yīng)激過程中皮質(zhì)醇的反應(yīng)水平與腹側(cè)紋狀體（VS）的多巴胺釋放水平顯著相