前腦膽堿能神經(jīng)元上的新型α7β2煙堿受體對Aβ敏感性的研究.pdf

1、阿爾海默綜合征(AlZheimer’s Disease，AD)是最常見的進(jìn)行性遺忘和神經(jīng)退行性病變，其主要特征為beta淀粉肽(A β)聚集增加，前腦膽堿能通路神經(jīng)元退行性病變，以及學(xué)習(xí)記憶喪失。盡管在過去的幾年中人們對這種疾病的理解取得了顯著的進(jìn)步，AD的具體病理學(xué)發(fā)生發(fā)展機(jī)制仍不清楚。已有的證據(jù)表明，活化膽堿能受體(nicotinicacetylcholine receptor，nAChR)對AD具有治療作用?；罨憠A能受體已經(jīng)被證

2、實(shí)可以對抗A β的神經(jīng)毒性，在體和離體實(shí)驗(yàn)中可以減少淀粉斑的形成，增加A β的內(nèi)化，抑制MAPK/NF-kM/c-myc信號通路減少A β的產(chǎn)生，還可以減少Tau蛋白磷酸化。與此相反，A β對膽堿受體具有抑制作用，特別是抑制膽堿能神經(jīng)元上膽堿受體的功能。A β對膽堿受體的這種抑制作用，很有可能作為早期的關(guān)鍵步驟參與了A β的神經(jīng)毒性作用和AD病程的發(fā)展。特別值得注意，盡管膽堿能神經(jīng)元變性一直被認(rèn)為是AD的關(guān)鍵病理學(xué)特征，但是迄今為止，沒

3、有任何研究能夠闡明病理濃度的A β(pM-nM)是如何損傷膽堿能神經(jīng)元并造成神經(jīng)元變性。本項(xiàng)研究的中心發(fā)現(xiàn)就在于證實(shí)了在前腦的膽堿能神經(jīng)元上有一種全新亞型的膽堿受體，而且該受體在功能上，可以高選擇性的被病理濃度的A β所阻斷。本項(xiàng)研究的主要成果可以詳細(xì)歸納為兩個(gè)方面：1，通過功能學(xué)，藥理學(xué)，和分子生物學(xué)手段證實(shí)了在前腦膽堿能神經(jīng)元上存在一種全新亞型的煙堿受體。2，檢測了該種亞型的煙堿受體對病理濃度A β的選擇性和敏感性。本項(xiàng)研究通過采用

4、電生理，分子生物學(xué)，和免疫組織化學(xué)方法在大鼠，野生型和基因敲除小鼠，以及轉(zhuǎn)染后的非洲爪蟾蛙卵上證明了全新亞型煙堿受體的存在，并且證實(shí)該受體為病理濃度的A β的高度選擇性和敏感性的靶點(diǎn)。上述發(fā)現(xiàn)為研究A β如何損傷膽堿能通路的傳導(dǎo)并引發(fā)神經(jīng)元變性做出了突破。本次研究的重要之處在于發(fā)現(xiàn)了一種全新亞型的煙堿受體，該受體作為病理濃度A β的選擇性作用靶點(diǎn)，很可能在AD的病程早期介導(dǎo)了A β的神經(jīng)毒性作用，進(jìn)而引起神經(jīng)元變性。這些發(fā)現(xiàn)為實(shí)現(xiàn)AD的