系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群和自身抗體聚類分析.pdf_第1頁(yè)
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1、目的:系統(tǒng)紅斑狼瘡患者自身耐受機(jī)制的缺陷,引起自身反應(yīng)性T和B細(xì)胞過(guò)度活躍,產(chǎn)生多種無(wú)器官特異性的針對(duì)自身細(xì)胞核成分的自身抗體,導(dǎo)致疾病的發(fā)生、發(fā)展。以CD4+CD25+Foxp3+標(biāo)記的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(簡(jiǎn)稱Treg)具有免疫抑制活性,在外周免疫耐受中發(fā)揮著重要作用,其根據(jù)CD45RA、CD62L、CCR7可以分為初始型Treg亞群和記憶型Treg亞群。理論上推測(cè)Treg數(shù)目減少和(或)功能下降與SLE發(fā)病,特別是病情活動(dòng)有關(guān),但實(shí)際上,

2、多個(gè)臨床研究的結(jié)果不盡一致,可能與不同研究者采用不同的標(biāo)志物標(biāo)記的Treg有關(guān),也可能與SLE患者使用糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物等對(duì)Treg的影響有關(guān)。SLE的免疫紊亂多樣化,導(dǎo)致患者自身抗體譜和臨床表現(xiàn)的多樣化,而且兩者間存在一定的關(guān)聯(lián),如抗dsDNA與腎損害,抗SSA與光敏感,抗RNP與雷諾現(xiàn)象。此外,SLE患者的預(yù)后不一,自身抗體聚類分析有助于鑒別出不同的臨床亞型,因而可以對(duì)器官損傷、病程、預(yù)后做出預(yù)測(cè)。然而,目前尚缺乏對(duì)中國(guó)南方SL

3、E病人的大樣本調(diào)查結(jié)果。
   本研究旨在了解我國(guó)南方SLE患者自身抗體與臨床表現(xiàn)相關(guān)性及自身抗體亞型的特點(diǎn),同時(shí)探討由CD4+CD25+FoxP3+標(biāo)記的Treg(簡(jiǎn)稱Treg-FoxP3)和CD4+CD25+CD127low/-標(biāo)記的Treg(簡(jiǎn)稱Treg-CD127low/-)及CD45RA、CD62L、CCR7、CTLA-4標(biāo)記兩者的亞群在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用。
   方法:對(duì)917例系統(tǒng)性紅斑狼瘡住院患者進(jìn)行

4、回顧性研究,同時(shí)流式細(xì)胞儀檢測(cè)45例SLE患者和45例健康自愿者外周血CD4+T細(xì)胞中CD4+CD25+FoxP3+Treg及其亞群所占的百分比。
   結(jié)果:
   ⑴自身抗體與臨床表現(xiàn):抗dsDNA抗體與腎損害、白細(xì)胞減少、貧血呈顯著正相關(guān);抗Sm抗體與面頰紅斑/盤狀紅斑、心包炎、白細(xì)胞減少呈顯著正相關(guān);抗RNP抗體與雷諾現(xiàn)象、光敏感呈顯著正相關(guān);抗DNP抗體與關(guān)節(jié)炎呈顯著正相關(guān),與腎損害呈顯著負(fù)相關(guān);抗Scl-70

5、抗體與貧血、雷諾現(xiàn)象呈顯著正相關(guān);抗Jo-1抗體與心包炎呈顯著正相關(guān);抗著絲??贵w與雷諾現(xiàn)象呈顯著正相關(guān)。
   ⑵自身抗體聚類分析:根據(jù)抗提取核自身抗體(抗Sm、RNP、SSA、SSB抗體)把917例SLE患者分成3種亞型:亞型Ⅰ抗Ro、Sm、RNP抗體多陽(yáng)性(簡(jiǎn)稱[Ro/Sm/RNP]),50歲以下的人群好發(fā),光敏感、面部紅斑/盤狀紅斑、雷諾現(xiàn)象、白細(xì)胞減少發(fā)生率高;亞型Ⅱ抗Ro抗體陽(yáng)性(簡(jiǎn)稱[Ro]),15歲以上的人群好發(fā)

6、,抗DNP陽(yáng)性率高于亞型Ⅲ;亞型Ⅲ抗Sm、RNP、SSA、SSB抗體多陰性[簡(jiǎn)稱[ENA Ve]],ANA陽(yáng)性率低于亞型Ⅰ和亞型Ⅱ。
   ⑶SLE患者外周血中CD4+CD25+Foxp3+標(biāo)記的Treg與CD4+CD25+CD127low/-標(biāo)記的Treg在數(shù)量、與臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性方面均有許多不同。
   ⑷SLE患者外周血Treg(CD4+CD25+Foxp3+T cells,下同)較健康對(duì)照組顯著增高,

7、然而表達(dá)CD62L或CTLA-4(CD152)的Treg亞群較健康對(duì)照組均顯著降低。
   ⑸SLE患者外周血Treg與血白細(xì)胞(WBC)、淋巴細(xì)胞(Ly)、血小板(PLT)呈顯著負(fù)相關(guān);表達(dá)CD62L的Treg亞群與WBC和PLT均呈顯著負(fù)相關(guān)。Treg與血清免疫球蛋白IgM呈顯著負(fù)相關(guān),與C反應(yīng)蛋白(CRP)呈顯著正相關(guān)。其中表達(dá)CD62L的Treg亞群與IgG呈顯著負(fù)相關(guān);表達(dá)CCR7和CCR7+CD62L+Treg亞群均

8、與ESR呈顯著負(fù)相關(guān)。
   ⑹SLE患者外周血中Treg與血清抗核抗體(ANA)、抗核小體抗體(AnuA)、抗組蛋白抗體(AHA)、抗雙鏈DNA抗體(dsDNA)均無(wú)顯著相關(guān)。表達(dá)CD45RA的Treg與AHA呈顯著負(fù)相關(guān);表達(dá)CD62L的Treg亞群與AnuA、AHA、dsDNA均呈顯著負(fù)相關(guān);CD45RA+CD62L+的Treg亞群與AnuA、AHA、dsDNA均呈顯著負(fù)相關(guān);表達(dá)CCR7的Treg亞群、CD62L+CCR

9、7+的Treg亞群與AHA呈顯著負(fù)相關(guān)。
   ⑺有腎損的SLE患者外周血中Treg顯著高于無(wú)腎損組和健康對(duì)照組。有光敏感的SLE患者外周血中Treg顯著高于無(wú)光敏感組;無(wú)光敏感的SLE患者組中Treg較健康對(duì)照組顯著增高。有血液系統(tǒng)損傷的SLE患者外周血中表達(dá)CD45RA的Treg亞群較無(wú)血液系統(tǒng)損傷組和健康對(duì)照組均顯著降低。有神經(jīng)系統(tǒng)損傷的SLE患者外周血中的Treg顯著高于無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)損傷組和健康對(duì)照組;無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的SL

10、E患者組中的Treg顯著高于健康對(duì)照組。
   ⑻活動(dòng)期和穩(wěn)定期SLE患者外周血中Treg均顯著高于健康對(duì)照組,而活動(dòng)期SLE和穩(wěn)定期SLE患者間無(wú)顯著性差異;活動(dòng)期SLE患者外周血中表達(dá)CD62L+的Treg亞群較穩(wěn)定期組和健康對(duì)照組均顯著降低;SLE活動(dòng)組CD45RA+CD62L+的Treg亞群較穩(wěn)定期組和健康對(duì)照組均顯著降低;SLE患者外周血中表達(dá)CD62L的Treg亞群與SLEDAI有顯著性負(fù)相關(guān)。已治療的SLE患者外周

11、血中的Treg顯著高于SLE未治組和健康對(duì)照組;未治SLE患者Treg與健康對(duì)照組間無(wú)顯著性差異。
   結(jié)論:①我國(guó)SLE患者具有3種不同的自身抗體亞型和特殊的臨床表現(xiàn)與自身抗體的相關(guān)性,如抗RNP與光敏感呈顯著正相關(guān),抗DNP與腎損害呈顯著負(fù)相關(guān)。②SLE患者外周血中以CD4+CD25+Foxp3+標(biāo)記的Treg較以CD4+CD25+CD127low/-標(biāo)記的Treg特異性強(qiáng)。③SLE患者機(jī)體炎癥和損傷可能通過(guò)刺激外周血中的

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