多沙唑嗪對映體緩解下尿道阻力的立體選擇性及其作用機制.pdf

1、下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms，LUTS)和良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是老年男性常見病癥，嚴重影響患者生活質(zhì)量，已成為全球性的公共健康問題。治療BPH/LUTS 以外科手術(shù)為佳，但手術(shù)在不同程度上給病人帶來損傷，如術(shù)后尿失禁、陽痿、逆向射精或術(shù)后復(fù)發(fā)等。因此，對于輕、中度BPH/UTS 患者，使用安全有效的藥物治療，已成為重要研究課題。目前，B

2、PH/LUTS 的治療藥物分為三類，即α<,1>受體阻斷劑、5α還原酶抑制劑和植物治療藥。 多沙唑嗪(doxazosin，DOX)是喹啉類、長效、選擇性α<,1>受體阻斷劑，臨床使用其消旋體(racemic．doxazosin，rac-DOX)。臨床研究結(jié)果表明，rac-DOX可降低排尿阻力，提高最大尿流率，緩解BPH/LUTS癥狀。但是，rac-DOX常引起頭昏、頭疼、無力和體位性低血壓等不良反應(yīng)而影響其臨床應(yīng)用。因此，選擇α

3、<,1>受體阻斷劑治療BPH/LUTS，應(yīng)考慮藥物的“尿路選擇性”。在rac-DOX的分子結(jié)構(gòu)中存在一個手性C原子和一對光學(xué)異構(gòu)體。國內(nèi)、外學(xué)者利用HPLC技術(shù)對rac-DOX進行了手性拆分，并制備了其單一對映體S-DOX和R-DOX。對S-DOX、R-DOX和rac-DOX進行的藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，S-DOX、R-DOX和rac-DOX對人體前列腺α<,1>受體的親和力明顯高于α<,1>受體，且三者對α<,1>受體的親和力無顯著性差異；S

4、-DOX、R-DOX和rac-DOX均能競爭性對抗苯腎上腺素誘導(dǎo)的人離體前列腺平滑肌收縮反應(yīng)，三者pA<,2>值無顯著性差異。但是，我室對兔離體胸主動脈和頸總動脈的研究發(fā)現(xiàn)，S-DOX拮抗去甲腎上腺素誘發(fā)血管收縮的pA<,2>值顯著小于R-DOX和rac-DOX，說明S-DOX對兔血管α<,1>受體的選擇性明顯低于R-DOX和rac-DOX。上述結(jié)果提示，S-DOX可能成為心血管副作用較小的BPH/LUTS治療藥物。 本文進一步

5、觀察了S-DOX、R-DOX和rac-DOX十二指腸給藥對大鼠血壓和膀胱排尿功能的影響，以及不同給藥途徑對豚鼠膀胱排尿功能的影響；建立了大鼠膀胱出口梗阻模型，觀察了S-DOX、R-DOX和rac-DOX對出口梗阻膀胱離體平滑肌的作用；同時，本文還建立了丙酸睪酮誘導(dǎo)去勢大鼠前列腺增生模型，并就S-DOX和rac-DOX對增生前列腺的組織形態(tài)學(xué)變化及細胞增殖與凋亡進行了研究。 第一部分多沙唑嗪對映體十二指腸給藥對大鼠血壓和膀胱排尿功

6、能的影響 本研究觀察了 S-DOX．R-DOX和rac-DOX十二指腸給藥對麻醉大鼠血壓和膀胱排尿功能的影響。 第二部分多沙唑嗪對映體不同給藥途徑對豚鼠膀胱排尿功能的影響 本研究觀察了S-DOX、R-DOX和rac-DOX十二指腸給藥和靜脈注射對麻醉豚鼠膀胱排尿功能的影響。采用八道生理記錄儀連續(xù)記錄給藥前、后麻醉豚鼠膀胱排尿壓、排尿閾值壓及排尿間隔的變化，收集并測量排尿量，以比較S-DOX、R-DOX和rac-D

7、OX不同給藥途徑對豚鼠膀胱排尿功能的作用。 第三部分多沙唑嗪對映體對膀胱出口梗阻大鼠離體膀胱平滑肌的作用 本研究觀察了 S-DOX、R-DOX和rac-DOX 對膀胱出口梗阻大鼠離體膀胱平滑肌的作用。建立膀胱出口梗阻大鼠模型；連續(xù)灌胃給予 S-DOX、R-DOX和rac-DOX(3.0 mg·kg<'-1>)2周后處死動物，制備離體膀胱體平滑肌標(biāo)本，按累積給藥法建立卡巴膽堿(0.01～100 μmol·L<'-1>)收縮

8、反應(yīng)量效曲線和異丙腎上腺素(0.01～300 μmol·L<'-1>)舒張反應(yīng)量效曲線。 第四部分S-多沙唑嗪對前列腺增生大鼠前列腺組織形態(tài)學(xué)的影響 本部分實驗觀察了 S-DOX和rac-DOX對前列腺增生大鼠前列腺組織形態(tài)學(xué)的影響。建立丙酸睪酮誘導(dǎo)去勢大鼠前列腺增生模型；連續(xù)灌胃給予 S-DOX(0.3、1.0、3.0 mg·kg<'-1>)和rac-DOX(1.0 mg·kg<'-1>)30天后處死動物；測量前列腺體

9、積并稱量濕重；光鏡觀察前葉及后側(cè)葉前列腺組織形態(tài)學(xué)變化；以圖像分析系統(tǒng)進行組織計量學(xué)分析。 第五部分S-多沙唑嗪對前列腺增生大鼠前列腺細胞增殖與凋亡的影響 本部分實驗觀察了 S-DOX和rac-DOX對前列腺增生大鼠前列腺細胞增殖與凋亡的影響。建立丙酸睪酮誘導(dǎo)去勢大鼠前列腺增生模型；連續(xù)灌胃給予 S-DOX(0.3，1.0和3.0 mg·kg<'-1>)和rac-DOX(1.0 mg·kg<'-1>)30天后處死動物；分

10、離前葉及后側(cè)葉前列腺組織，采用流式細胞術(shù)定量檢測前列腺細胞增殖周期百分率、凋亡百分率及Bcl-2和Bax蛋白表達，以進一步分析 S-DOX抗前列腺增生的作用機制。 結(jié)論 十二指腸給予S-DOX、R-DOX和rac-DOX，均可劑量依賴性降低麻醉大鼠和豚鼠的膀胱排尿壓，S-DOX 降低排尿壓的作用強度與rac-DOX相同；與R-DOX和rac-DOX相比，S-DOX 對排尿間隔和排尿量無不良影響，對血壓和心率的抑制作用較弱