新型微泡超聲造影劑的制備及性能與應(yīng)用的研究.pdf

1、超聲診斷作為一種無創(chuàng)、低成本、實時的成像技術(shù)，是目前應(yīng)用最為廣泛的成像方法。然而，由于傳統(tǒng)超聲診斷技術(shù)的敏感性和分辨率都較低，限制了它的應(yīng)用。微泡超聲造影劑（Ultrasound Contrast Agent，UCA）因具有較強的回波反射性能，能夠顯著增強醫(yī)學超聲檢測信號。在診斷方面，它能提高診斷的敏感性和特異性，在炎癥顯像、血栓顯像以及癌癥的早期診斷方面應(yīng)用十分廣泛。除了作為診斷藥劑外，超聲造影劑在分子影像、促進血栓溶解、基因轉(zhuǎn)染和藥

2、物運輸定位釋放等多個領(lǐng)域都具有重要的研究和應(yīng)用價值。本課題針對超聲醫(yī)學領(lǐng)域的需求，開發(fā)具有良好超聲顯影特性的新型微泡超聲造影劑。
　　針對目前制備的微泡超聲造影劑穩(wěn)定性欠佳的問題，制備了聚電解質(zhì)膜包覆的微泡超聲造影劑。首先，采用聲振空化的方法制備了表面帶負電荷的ST68微泡。然后以該微泡為模板，以帶相反電荷和具有良好生物相容性的聚電解質(zhì)為包膜材料，采用靜電層層自組裝的方法成功制備了聚電解質(zhì)膜包覆的微泡超聲造影劑。得到的微泡分散性好

3、，粒度分布均勻。體內(nèi)外超聲造影結(jié)果表明，制得的微泡超聲造影劑仍能維持其良好的超聲造影效果。在前面工作的基礎(chǔ)上，進一步制備了泡壁含有磁性納米粒子的磁性微泡。首先，采用多元醇法制備了表面帶負電荷的磁性納米粒子，而后采用層層自組裝的方法，通過聚乙烯亞胺和磁性納米粒子在微泡表面的交替沉積，制得了具有超聲/磁場雙重響應(yīng)特性的微泡超聲造影劑。制得的磁性微泡形態(tài)規(guī)整，粒度分布均勻，在磁場中具有良好的響應(yīng)特性。組裝磁性納米粒子后微泡的形態(tài)和粒徑較組裝前

4、沒有發(fā)生明顯變化。體內(nèi)外超聲造影結(jié)果表明磁性微泡具有良好的超聲造影效果。此外，我們在體外成功地實現(xiàn)了超聲監(jiān)測下的磁靶向，為今后進一步研究可滿足診斷和治療雙重作用的磁靶向微泡超聲造影劑打下了良好的研究基礎(chǔ)。
　　在總結(jié)前人工作的基礎(chǔ)上，我們從分子結(jié)構(gòu)出發(fā)，選擇合適的成膜材料，制備了新型基于表面活性劑的微泡超聲造影劑。新型微泡以司班60（Span60）和聚乙二醇單硬脂酸酯（PEG40S）為成膜材料，全氟丙烷（C3F8）為包封氣體，采用

5、聲振空化的方法制備而成。制得的微泡粒度分布均勻，分散性好，平均粒徑約為2.08±1.27μm，超過99％的微泡直徑小于8μm，表明它們尺寸適宜，可以作為超聲造影劑用于靜脈注射。體內(nèi)外超聲造影結(jié)果表明，新型微泡在脈沖反向諧波和能量多普勒模式下均具有很好的顯影增強效果，造影過程中兔基本生命體征未見明顯變化。在制得了微米級氣泡的基礎(chǔ)上，采用離心的方法從母液微泡懸液中分離得到了尺寸可控的納米級氣泡。動物體內(nèi)能量多普勒模式造影結(jié)果表明，它可以顯著

6、增強兔腎臟能量多普勒信號。為了了解制得的新型微泡的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定機制，采用Langmuir單分子膜技術(shù)在分子水平上考察了微泡成膜組分的單分子膜行為。結(jié)果表明，Span60能形成低表面張力的殼層，有效地降低了腔內(nèi)氣體向外部的彌散；PEG40S分子的加入構(gòu)建了一個亞能壘，阻止了微泡間的凝聚融合，從而賦予了其良好的穩(wěn)定性。將微泡與不同比例的混合單分子膜的π-A等溫曲線進行比較，推測微泡膜層中Span60與PEG40S的分子數(shù)比例大約為9:1。

7、r>　　以生物相容性和安全性俱佳的可降解高分子聚合物聚乳酸（PLA）為成膜材料，量子點（QDs）為發(fā)光物質(zhì)，采用雙乳溶劑揮發(fā)法和冷凍干燥技術(shù)相結(jié)合制備具有超聲/熒光雙模式顯影功能的高分子材料微泡——QDs@PLA微泡。制得的微泡呈規(guī)則的球形，具有中空結(jié)構(gòu)，粒度分布均勻，能夠滿足超聲造影劑對尺寸的基本要求。熒光發(fā)射光譜和熒光顯微鏡結(jié)果表明，QDs@PLA微泡能維持 QDs良好的發(fā)光特性，PLA殼層有效地增加了 QDs的熒光穩(wěn)定性。體內(nèi)外超