縱列生存數(shù)據(jù)的脆弱性模型估計(jì)和應(yīng)用.pdf

1、Cox比例危險(xiǎn)模型自從1972年提出以來一直是生存數(shù)據(jù)分析的主要模型之一。當(dāng)同一個(gè)體存在重復(fù)觀測(cè)時(shí)，或者數(shù)據(jù)按照不同來源分組時(shí)，對(duì)生存數(shù)據(jù)的建模需要考慮個(gè)體的異質(zhì)性影響，忽略異質(zhì)性的影響往往會(huì)導(dǎo)致估計(jì)結(jié)果有嚴(yán)重的偏誤。將脆弱性(Frailty)因子引入模型就是為了解釋這種小可忽略的異質(zhì)性，脆弱性模型是Cox比例危險(xiǎn)模型的一個(gè)推廣。處理Cox比例危險(xiǎn)模型中的隨機(jī)效應(yīng)問題，文獻(xiàn)中一般采用邊際似然估計(jì)方法，利用EM(Expectation-M

2、aximization)算法。EM算法的收斂對(duì)初始值的選擇和停止計(jì)算的規(guī)則非常敏感，而且EM算法需要生存時(shí)間和隨機(jī)效應(yīng)的聯(lián)合分布函數(shù)對(duì)隨機(jī)效應(yīng)因子的積分，這種積分計(jì)算一般需要數(shù)值算法，當(dāng)參數(shù)維數(shù)很高時(shí)，計(jì)算會(huì)很復(fù)雜，而且參數(shù)估計(jì)的方差也不能直接獲得。貝葉斯抽樣技術(shù)以及MCMC方法在估計(jì)脆弱性模型方面有著廣泛的應(yīng)用，這些方法通用而且穩(wěn)健，但是計(jì)算仍然相對(duì)復(fù)雜。Lee和Nelder(1996)針對(duì)混合廣義線性模型提出的等級(jí)似然(Hierar

3、chical-likelihood)估計(jì)方法，理論上可以允許隨機(jī)效應(yīng)是任何分布，而且避免了EM算法的高維積分，可以容易的推廣到多重隨機(jī)效應(yīng)問題。由于Cox比例危險(xiǎn)模型實(shí)質(zhì)上是一種特殊的廣義線性模型，因此可以將適合于混合廣義線性模型的理論推廣到脆弱性模型，本文的研究包括以下幾個(gè)方面:
　　 第一，研究了威布爾脆弱性比例危險(xiǎn)模型的估計(jì)。考慮到威布爾分布的簡單性和靈活性，本文對(duì)包含右刪失的縱列生存數(shù)據(jù)建立了威布爾分布的脆弱性半?yún)?shù)比例

4、危險(xiǎn)模型，允許數(shù)據(jù)打結(jié)的情況下，給出了模型的等級(jí)似然函數(shù)，本文采用最大化等級(jí)似然函數(shù)的方法估計(jì)協(xié)變量系數(shù)，同時(shí)預(yù)測(cè)隨機(jī)效應(yīng)的實(shí)現(xiàn)值:對(duì)隨機(jī)效應(yīng)的分布參數(shù)，本文采用調(diào)整的輪廓等級(jí)似然(MAPHL)方法估計(jì)。為了評(píng)價(jià)威布爾脆弱性模型并將其和對(duì)數(shù)正態(tài)脆弱性模型以及伽瑪脆弱性模型作比較，本文做了三個(gè)模擬研究，分別生成這三種隨機(jī)效應(yīng)的生存數(shù)據(jù)，對(duì)每種數(shù)據(jù)均用這三種脆弱性模型進(jìn)行等級(jí)似然估計(jì)，同時(shí)給出Cox模型的估計(jì)結(jié)果。模擬結(jié)果發(fā)現(xiàn)在等級(jí)似然估計(jì)

5、下，威布爾分布最適合半?yún)?shù)比例危險(xiǎn)模型脆弱性因子的分布設(shè)定，等級(jí)似然方法給出了協(xié)變量系數(shù)和隨機(jī)效應(yīng)參數(shù)非常精確的估計(jì)；研究還發(fā)現(xiàn)，模型中如果忽略異質(zhì)性的影響，會(huì)使得協(xié)變量系數(shù)的估計(jì)在絕對(duì)值上有偏小趨勢(shì)。
　　 第二，研究了脆弱性模型的隨機(jī)效應(yīng)檢驗(yàn)問題。由于隨機(jī)效應(yīng)的均值可以被基本危險(xiǎn)率吸收，可以將其設(shè)為零均值。如果模型不存在隨機(jī)效應(yīng)，通常認(rèn)為隨機(jī)效應(yīng)的方差是零，而隨機(jī)效應(yīng)的方差為零就相當(dāng)于隨機(jī)效應(yīng)的實(shí)現(xiàn)值全部為零。本文在隨機(jī)效應(yīng)

6、的最優(yōu)無偏預(yù)測(cè)基礎(chǔ)上，建立了在特定脆弱性模型下隨機(jī)效應(yīng)的沃爾德檢驗(yàn)和似然比檢驗(yàn)，并且將這兩個(gè)檢驗(yàn)和Commenges和Anderson(1995)的得分檢驗(yàn)做比較。本文模擬生成不帶隨機(jī)效應(yīng)以及帶有上述三種隨機(jī)效應(yīng)的生存數(shù)據(jù)，分別進(jìn)行三種脆弱性模型的估計(jì)和檢驗(yàn)。模擬研究發(fā)現(xiàn)不帶隨機(jī)效應(yīng)的數(shù)據(jù)，各種檢驗(yàn)方法基本都接受了沒有隨機(jī)效應(yīng)的假設(shè)；而無論數(shù)據(jù)生成過程是何種隨機(jī)效應(yīng)，在威布爾脆弱性模型下用沃爾德和似然比檢驗(yàn)，功效都很高，這和威布爾脆弱性

7、模型給出的參數(shù)估計(jì)最精確相一致。當(dāng)數(shù)據(jù)存在適度刪失時(shí)，威布爾模型下的檢驗(yàn)功效仍然很好，甚至好于得分檢驗(yàn)。
　　 第三，將本文建立的脆弱性模型的估計(jì)和檢驗(yàn)用于分析腎病感染數(shù)據(jù)和燒傷病人的皮膚移植數(shù)據(jù)以及老鼠毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并且在脆弱性模型框架下推廣了Cox-Snell殘差和Deviance殘差，將它們用于模型擬合的檢驗(yàn)。除了老鼠毒理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，沃爾德檢驗(yàn)和似然比檢驗(yàn)都表明其余兩個(gè)數(shù)據(jù)集數(shù)據(jù)都存在一定的個(gè)體異質(zhì)性，但是三個(gè)數(shù)據(jù)的得分檢驗(yàn)

8、都沒有檢驗(yàn)出隨機(jī)效應(yīng)。三個(gè)實(shí)例的脆弱性模型下的等級(jí)似然估計(jì)得到了和文獻(xiàn)上近似的結(jié)論，推廣的Cox-Snell殘差和Deviance殘差也能較好的反應(yīng)模型的擬合狀況。
　　 第四，研究了同一個(gè)體重復(fù)觀測(cè)生存數(shù)據(jù)的隨機(jī)效應(yīng)因子呈AR(1)結(jié)構(gòu)的脆弱性模型的估計(jì)。本文推導(dǎo)了相應(yīng)的等級(jí)似然函數(shù)，用MAPHL方法對(duì)隨機(jī)效應(yīng)的方差和相關(guān)系數(shù)進(jìn)行聯(lián)合估計(jì)，而Yau和McGILCHRIST(1998)的REML和ML估計(jì)方法沒有考慮到方差和相關(guān)

9、系數(shù)的聯(lián)合信息。本文將MAPHL方法和REML、ML方法進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)隨機(jī)效應(yīng)的方差和相關(guān)系數(shù)的REML迭代公式正是調(diào)整的輪廓等級(jí)似然函數(shù)對(duì)其一階導(dǎo)數(shù)為零形成的迭代公式。本文分析了含有重復(fù)觀測(cè)的CGD數(shù)據(jù)，將CGD數(shù)據(jù)用本文研究的各種隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行估計(jì)和比較，發(fā)現(xiàn)模型中加入病人的很多反應(yīng)個(gè)體特征的協(xié)變量后，能夠很好的控制異質(zhì)性影響，Cox模型估計(jì)結(jié)果和各種隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)結(jié)果很接近。
　　 第五，研究了競(jìng)爭風(fēng)險(xiǎn)下的脆弱性模型