Cox脆弱性模型處罰偏似然估計(jì)的模擬實(shí)驗(yàn)及醫(yī)學(xué)應(yīng)用.pdf

1、研究背景： 普通的Cox模型參數(shù)估計(jì)方法假定個(gè)體生存時(shí)間彼此獨(dú)立，但這個(gè)假定在一些情形中卻值得懷疑。例如以家庭為單位的遺傳病流行病學(xué)研究；一名膀胱癌患者在治療過(guò)程中經(jīng)歷多次緩解和復(fù)發(fā)。同一家庭內(nèi)所有個(gè)體、同一個(gè)體多次復(fù)發(fā)的生存時(shí)間呈現(xiàn)出相似性，很可能存在相關(guān)。文獻(xiàn)稱這種非獨(dú)立的生存數(shù)據(jù)為多元生存資料。當(dāng)忽略子組內(nèi)的相關(guān)性時(shí)，普通Cox模型常低估了協(xié)變量的效應(yīng)。 越來(lái)越廣泛用于多元生存資料分析的模型是Cox脆弱性模型，是在

2、普通Cox模型中以與基線危險(xiǎn)率相乘的方式引入脆弱性因子(Frailty)。脆弱性即指存在于個(gè)體之間的未知或不可測(cè)的隨機(jī)效應(yīng)。通常假定隨機(jī)效應(yīng)服從伽瑪分布和對(duì)數(shù)正態(tài)分布，相應(yīng)的模型被稱為伽瑪脆弱性模型和對(duì)數(shù)正態(tài)脆弱性模型。目前脆弱性模型主要的參數(shù)估計(jì)方法有極大似然估計(jì)的EM(Expectation-Maximization)算法，貝葉斯方法及MCMC(Markov Chain Monte Carlo)算法。但EM算法收斂慢，對(duì)初始值的選擇

3、敏感，貝葉斯估計(jì)方法計(jì)算相對(duì)復(fù)雜且需指定先驗(yàn)分布及初始值。處罰偏似然估計(jì)是EM算法、貝葉斯方法之外的另一種選擇，是一種收縮估計(jì)方法，收斂快，能給出模型參數(shù)有效點(diǎn)估計(jì)和方差估計(jì)，軟件實(shí)現(xiàn)容易。然而處罰偏似然估計(jì)和常見的伽瑪脆弱性模型、對(duì)數(shù)正態(tài)脆弱性模型的結(jié)合相對(duì)較新，國(guó)外的研究多為理論探索和算法間模擬比較，少有對(duì)各種應(yīng)用條件下模型參數(shù)估計(jì)效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，國(guó)內(nèi)對(duì)于Cox脆弱性模型的理論及應(yīng)用研究尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。 因此，本研究通過(guò)蒙特卡

4、羅模擬實(shí)驗(yàn)和實(shí)例分析來(lái)探討該估計(jì)方法下伽瑪脆弱性模型和對(duì)數(shù)正態(tài)脆弱性模型的穩(wěn)健性及醫(yī)學(xué)應(yīng)用。 研究目的： 1、通過(guò)模擬實(shí)驗(yàn)比較普通Cox模型與伽瑪脆弱性模型、對(duì)數(shù)正態(tài)脆弱性對(duì)多元生存資料參數(shù)估計(jì)的穩(wěn)健性； 2、通過(guò)模擬實(shí)驗(yàn)考察并比較不同應(yīng)用條件下運(yùn)用處罰偏似然估計(jì)方法的伽瑪脆弱性模型和對(duì)數(shù)正態(tài)脆弱性模型參數(shù)估計(jì)的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性，以期為處罰偏似然估計(jì)下Cox脆弱性模型的推廣應(yīng)用提供指導(dǎo)； 3、分別用單結(jié)局普

5、通Cox模型、伽瑪脆弱性模型和對(duì)數(shù)正態(tài)脆弱性模型擬合實(shí)例，闡明Cox脆弱性模型在醫(yī)學(xué)隨訪多元生存資料中的適用性。 材料與方法： 實(shí)例資料：本研究以中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院86例肺癌患者的隨訪資料為實(shí)例資料。該86例患者為1999年6月至2002年11月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌首次手術(shù)者，手術(shù)方式限為肺葉切除+系統(tǒng)性肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)和全肺切除+系統(tǒng)性肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，隨訪終止日期為2007年4月19

6、日，具備以上條件且隨訪資料完整者。其中僅局部復(fù)發(fā)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者9例，僅遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)局部復(fù)發(fā)者19例，復(fù)發(fā)加轉(zhuǎn)移者25例。對(duì)上述資料運(yùn)用單結(jié)局普通Cox模型、處罰偏似然估計(jì)下伽瑪脆弱性模型、對(duì)數(shù)正態(tài)脆弱性模型進(jìn)行分析，并對(duì)結(jié)果加以討論。 蒙特卡羅模擬方法：利用S語(yǔ)言模擬出不同刪失比例、不同樣本含量、不同生存時(shí)間相關(guān)性、不同隨機(jī)效應(yīng)分布、單因素和多因素模型的樣本數(shù)據(jù)，對(duì)數(shù)據(jù)分別運(yùn)用普通Cox模型、處罰似然估計(jì)下伽瑪脆弱性模型、對(duì)數(shù)正態(tài)脆

7、弱性模型進(jìn)行擬合，得到參數(shù)估計(jì)值的均值、標(biāo)準(zhǔn)差、相對(duì)誤差均值和標(biāo)準(zhǔn)差。通過(guò)對(duì)比分析，考察處罰偏似然估計(jì)下脆弱性模型參數(shù)估計(jì)的穩(wěn)健性。 生存時(shí)間相關(guān)系數(shù)的計(jì)算有兩種方法，一是常見的相關(guān)分析方法，如Pearson 相關(guān)、Spearman秩相關(guān)、Kendll'τ秩相關(guān)等。二是基于脆弱性模型隨機(jī)效應(yīng)方差估計(jì)值與相關(guān)系數(shù)的數(shù)量關(guān)系，依前者進(jìn)行推算。 Cox脆弱性模型應(yīng)用條件考察包括通過(guò)作Schoenfeld殘差圖檢驗(yàn)比例風(fēng)險(xiǎn)假定；

8、對(duì)連續(xù)型協(xié)變量，通過(guò)做鞅殘差圖判斷是否滿足對(duì)數(shù)線性條件；基于脆弱性模型通過(guò)Wald方法對(duì)隨機(jī)效應(yīng)的存在進(jìn)行檢驗(yàn)。 研究結(jié)果： 1、模擬實(shí)驗(yàn)：當(dāng)生存數(shù)據(jù)存在相關(guān)性時(shí)，各種應(yīng)用情況下普通Cox模型的參數(shù)估計(jì)偏誤均較脆弱性模型大。在大多數(shù)模擬應(yīng)用條件下Cox脆弱性模型參數(shù)估計(jì)精確性較好。隨著刪失率的降低、相關(guān)系數(shù)的減小、樣本量的增加及組合方式的改變，處罰偏似然估計(jì)的Cox伽瑪脆弱性模型和對(duì)數(shù)正態(tài)脆弱性模型回歸系數(shù)估計(jì)越穩(wěn)健，兩

9、模型間的差別較小。當(dāng)相關(guān)系數(shù)小于0.5，樣本量在40以上，隨機(jī)效應(yīng)分布為伽瑪分布或?qū)?shù)正態(tài)分布時(shí)兩個(gè)模型回歸參數(shù)估計(jì)的結(jié)果是相對(duì)準(zhǔn)確和穩(wěn)定的。特別地，組內(nèi)個(gè)體數(shù)較大時(shí)模型參數(shù)估計(jì)效率較高。伽瑪模型和對(duì)數(shù)正態(tài)模型發(fā)生隨機(jī)效應(yīng)分布互相誤指定時(shí)對(duì)模型的穩(wěn)健性影響不大。隨機(jī)效應(yīng)估計(jì)方面，估計(jì)精確性不如回歸系數(shù)，低刪失率、大樣本時(shí)參數(shù)估計(jì)較準(zhǔn)確。伽瑪模型在正確指定隨機(jī)效應(yīng)分布時(shí)隨機(jī)效應(yīng)參數(shù)估計(jì)效果比較好，對(duì)數(shù)正態(tài)模型在高刪失、高相關(guān)時(shí)表現(xiàn)較差。隨

10、相關(guān)系數(shù)的增大，伽瑪模型估計(jì)值相對(duì)誤差逐漸減小，對(duì)數(shù)正態(tài)模型估計(jì)值相對(duì)誤差逐漸增大。 2、實(shí)例分析：?jiǎn)我蛩胤治鲋?，Cox脆弱性模型篩選出7個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.10)的可能預(yù)后因素，單結(jié)局Cox模型沒(méi)有篩選出腫瘤位置分型。多因素分析中，單結(jié)局普通Cox模型、伽瑪脆弱性模型和對(duì)數(shù)正態(tài)脆弱性模型均顯示原發(fā)灶縱經(jīng)和臨床TNM分期為獨(dú)立的預(yù)后因素，其中對(duì)數(shù)正態(tài)脆弱性模型擬合效果比伽瑪脆弱性模型好，比單結(jié)局Cox模型的結(jié)果更穩(wěn)健。對(duì)數(shù)正