新型側(cè)鏈芳環(huán)修飾活性維生素D3類似物的合成與生物活性研究.pdf

1、骨化三醇1，25(OH)2D3，又稱為活性維生素D3，是維生素D3的活性代謝產(chǎn)物。除具有調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝的功能外，活性維生素D3還可作用于多種靶組織、細(xì)胞，發(fā)揮多種生理作用，臨床上可用來(lái)治療癌癥、免疫疾病、心血管疾病、皮膚病、炎癥等。然而治療劑量的活性維生素D3容易引起高血鈣等不良反應(yīng)，因此，通過(guò)對(duì)活性維生素D3的結(jié)構(gòu)修飾，使其調(diào)節(jié)鈣代謝作用與其它生理作用分離，是活性維生素D3類藥物研究的主要方向。目前，活性維生素D3類藥物已被用于治療

2、骨質(zhì)疏松，甲狀旁腺亢進(jìn)（腎衰），皮癬等皮膚病，還有望用于治療癌癥，心血管疾病，自身性免疫疾病等。
　　 1α-羥基脫氫表雄酮為合成活性維生素D3及其衍生物的關(guān)鍵中間體，國(guó)外通過(guò)微生物發(fā)酵將脫氫表雄酮轉(zhuǎn)化為1α-羥基脫氫表雄酮，但國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)均無(wú)銷售。本研究以羥基脫氫表雄酮為原料，經(jīng)乙二醇保護(hù)17位羰基，鈀催化的ADP氧化，環(huán)氧化，Li/NH3電子還原，脫保護(hù)基合成了1α-羥基脫氫表雄酮，建立了一條低成本、對(duì)環(huán)境友好的1α-羥基脫氫

3、表雄酮的合成工藝，打破了國(guó)外的壟斷，為我國(guó)活性維生素D3類藥物的研究奠定了基礎(chǔ)。
　　 基于活性維生素D3類藥物的構(gòu)效關(guān)系，以計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)為指導(dǎo)，結(jié)合維生素D受體的結(jié)構(gòu)以及腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)酶的三維結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)了兩個(gè)新型側(cè)鏈芳環(huán)修飾的活性維生素D3類似物。合成路線:我們以1α-羥基脫氫表雄酮為原料，經(jīng)TBS保護(hù)1，3位羥基，NBS溴代，脫溴，成腙，碘的氧化，Negishi偶聯(lián)反應(yīng)引入芳環(huán)側(cè)鏈，脫保護(hù)基，光化學(xué)反應(yīng)，加熱重排