LC-MS-MS法在薁磺酸鈉和雙醋瑞因Ⅰ期臨床研究中的應(yīng)用.pdf

1、新藥臨床試驗(yàn)是新藥上市之前進(jìn)行藥物評(píng)價(jià)的重要手段和工具,是以人為研究對(duì)象來評(píng)價(jià)藥物的安全性和有效性。藥物在人體內(nèi)的代謝比較復(fù)雜,而大多數(shù)藥物是通過進(jìn)入血液循環(huán)再進(jìn)入其他組織,藥物必須在作用靶位達(dá)到一定濃度才能發(fā)揮療效。因此準(zhǔn)確地測(cè)定藥物在血液、體液或其他組織中的濃度是有效評(píng)價(jià)藥物的關(guān)鍵。液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)(LC-MS/MS)以其靈敏度高、選擇性強(qiáng)、準(zhǔn)確性好等特點(diǎn)在藥物的檢測(cè)及結(jié)構(gòu)鑒定中得到了廣泛的應(yīng)用和發(fā)展。
　　第一節(jié)，建立了

2、LC-MS/MS法測(cè)定人血漿及尿液中薁磺酸鈉濃度并應(yīng)用于12名健康受試者的藥代動(dòng)力學(xué)研究,血漿樣本直接采用乙腈沉淀法去除蛋白,以甲醇-1mM乙酸銨水溶液(0.15/0.05,v/v)作為流動(dòng)相,尿液樣本以甲醇為沉淀劑處理,流動(dòng)相為甲醇-1mM乙酸銨水溶液(0.12/0.08,v/v),均以苯妥英鈉為內(nèi)標(biāo)。血藥濃度結(jié)果用DAS2.1.1計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),對(duì)主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示:受試者在服用薁磺酸鈉片

3、2mg、4mg兩個(gè)劑量后的藥代動(dòng)力學(xué)行為呈線性關(guān)系,多次給藥后的平均蓄積因子為1.91,表明該藥在體內(nèi)有蓄積,尿中檢測(cè)出了薁磺酸鈉原型,計(jì)算結(jié)果顯示0-24h內(nèi)有15.66％的薁磺酸鈉經(jīng)尿排出。
　　第二節(jié)，建立了測(cè)定人血漿中雙醋瑞因代謝物大黃酸的LC-MS/MS法,并評(píng)價(jià)了兩種雙醋瑞因制劑的生物等效性。該法以乙腈為沉淀劑處理血漿標(biāo)本,以乙腈-2mM乙酸銨0.2%甲酸水溶液(0.18/0.12,v/v)作為流動(dòng)相,大黃素為內(nèi)標(biāo)。血

4、藥濃度用DAS2.1.1計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),其中Cmax、AUC0-t、AUC0-∞應(yīng)用經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差分析,并進(jìn)一步采用雙向單側(cè)t檢驗(yàn)及[1-2α]%可信區(qū)間法進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。其中Tmax采用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)法。Cmax、AUC0-t和AUC0-∞方差分析顯示制劑間均無差異,雙醋瑞因受試制劑的AUC0-t90%可信限為93.7%～112.5%,AUC0-∞90%可信限為93.5%～110.5%;Cmax90%可信限為