自分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子Artemin以及催乳素調(diào)控腫瘤藥物抗性的研究.pdf

1、在惡性腫瘤的治療過程中，外科手術(shù)仍然是首選的治療手段，往往配合以放射治療、化學(xué)治療以及分子靶向藥物治療，然而治療過程中的原發(fā)性和獲得性的藥物抗性是亟待解決的問題。本論文中，我們研究了神經(jīng)營養(yǎng)因子Artemin促進(jìn)乳腺癌對(duì)于赫賽汀的藥物抗性以及催乳素促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌對(duì)于化療藥物阿霉素和紫杉醇的藥物抗性。
　　先前已有報(bào)道，Artemin在乳腺癌中是一個(gè)促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞行為和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要分子。在這部分工作中，我們發(fā)現(xiàn)了Artemin

2、能夠介導(dǎo)HER2陽性乳腺癌細(xì)胞對(duì)于分子靶向藥物赫賽汀的獲得性耐藥性。在HER2陽性乳腺癌細(xì)胞中，能夠激活HER2活性的配體同時(shí)能夠增加Artemin的表達(dá)，相反的，赫賽汀抑制Artemin的表達(dá)。對(duì)于HER2陽性乳腺癌細(xì)胞，過表達(dá)Artemin能夠分別在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中以及小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中降低細(xì)胞對(duì)于赫賽汀的敏感性。在反向?qū)嶒?yàn)中，siRNA介導(dǎo)的Artemin敲除能夠增加赫賽汀的效力。在我們建立的赫賽汀耐藥性細(xì)胞株中，Artemin的表達(dá)相

3、對(duì)于野生型細(xì)胞有明顯的上升，當(dāng)Artemin被敲除以后能夠恢復(fù)抗性細(xì)胞對(duì)赫賽汀的敏感性。赫賽汀耐藥性細(xì)胞株檢測(cè)出本身的腫瘤干細(xì)胞群體比例上升，同時(shí)球囊生長(zhǎng)也有很大程度的增加，同時(shí)我們檢測(cè)出BCL-2在耐藥細(xì)胞株中高表達(dá)。當(dāng)BCL-2被敲除以后，Artemin所介導(dǎo)的腫瘤干細(xì)胞比例上升就消除了。因此，在HER2陽性乳腺癌細(xì)胞中，Artemin是一個(gè)重要的介導(dǎo)因子，對(duì)于獲得性赫賽汀耐藥性具有重要的作用。
　　我們通過在人的子宮內(nèi)膜癌細(xì)

4、胞(EC)中過量表達(dá)催乳素(hPRL)建立了自分泌催乳素的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞模型。催乳素能夠顯著提高子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖和細(xì)胞活力。相應(yīng)的，過表達(dá)催乳素也能顯著增加子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的非錨定依賴性生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和侵襲。在小鼠體內(nèi)腫瘤模型中，催乳素增加了腫瘤大小，產(chǎn)生的腫瘤增殖能力強(qiáng)、分化程度較低，并且更具有局部浸潤(rùn)能力和促進(jìn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生。與此同時(shí)，在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)以及小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，過表達(dá)催乳素都表現(xiàn)出降低了子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞對(duì)于化療藥物阿霉素和紫杉