鹽酸昂丹司瓊智能化溫敏型凝膠控釋鼻黏膜給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、目的：本課題研究設(shè)計(jì)采用現(xiàn)代藥物制劑新技術(shù)、新材料、新方法，將鹽酸昂丹司瓊研制成智能化溫敏型凝膠控釋鼻黏膜給藥系統(tǒng)，并建立質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)方法。鹽酸昂丹司瓊(以下簡(jiǎn)稱為OND)為強(qiáng)效、高度選擇性的5-HT3受體拮抗劑，臨床廣泛用于癌癥放化療引起的惡心、嘔吐，目前國(guó)內(nèi)外上市有口服片劑、膠囊劑和注射劑，由于鹽酸昂丹司瓊具有首過(guò)效應(yīng)，生物半衰期短，口服劑型因首過(guò)效應(yīng)導(dǎo)致生物利用度低，嚴(yán)重影響療效；由于半衰期短，要維持療效，每日需多次口服或注射給

2、藥，特別是放化療導(dǎo)致嚴(yán)重惡心嘔吐，口服給藥更為困難，而多次注射給藥會(huì)給患者帶來(lái)注射疼痛之苦，患者依從性差。
　　 本課題研究，選擇以鹽酸昂丹司瓊為模型藥物，以生物降解型殼聚糖納米粒為載體，將鹽酸昂丹司瓊包封于納米粒內(nèi)不僅能夠增加藥物的穩(wěn)定性，且能促進(jìn)藥物吸收，提高生物利用度；然后再進(jìn)一步將納米粒制成智能化溫敏型凝膠控釋鼻黏膜給藥新劑型，能以液態(tài)經(jīng)鼻給藥，與鼻黏膜接觸后立即發(fā)生相轉(zhuǎn)化，由液態(tài)轉(zhuǎn)化形成半固體凝膠，緩慢釋放藥物，不僅可

3、防止藥物流失，且鼻黏膜吸收沒(méi)有口服給藥的首過(guò)效應(yīng)，生物利用度高，并達(dá)到緩釋長(zhǎng)效目的，患者用藥方便依從性顯著提高。采用新技術(shù)、新材料、新方法，探索新型鼻黏膜給藥系統(tǒng)，具有很高的科學(xué)技術(shù)價(jià)值和臨床實(shí)用意義和前景。
　　 方法：本文建立了鹽酸昂丹司瓊含量測(cè)定和有關(guān)物質(zhì)檢查的分析方法，進(jìn)行了鹽酸昂丹司瓊處方前研究。本文采用離子凝膠化法二步吸附法制備載藥鹽酸昂丹司瓊殼聚糖納米粒(以下簡(jiǎn)稱為OND-CS-NS)，與冷法溶解溫敏凝膠基質(zhì)，制成

4、鹽酸昂丹司瓊智能化溫敏型凝膠控釋鼻黏膜給藥系統(tǒng)(以下簡(jiǎn)稱為OND ITG DDS)。低溫超速離心法測(cè)定納米粒的包封率、載藥量；動(dòng)態(tài)膜透析法考察體外釋藥特性；從外觀、粒徑、酸度、黏度、釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量、包封率幾個(gè)項(xiàng)目對(duì)鹽酸昂丹司瓊智能化溫敏型凝膠控釋鼻黏膜給藥系統(tǒng)進(jìn)行質(zhì)量控制。
　　 結(jié)果：建立鹽酸昂丹司瓊含量測(cè)定和有關(guān)物質(zhì)檢查的HPLC方法。在該色譜條件下，藥物在0.0110～0.1644mg/ml濃度范圍內(nèi)與峰面積呈良好

5、線性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)r=0.9999；日內(nèi)、日間精密度均小于2％；平均回收率為100.5％；降解產(chǎn)物與主藥之間能夠良好分離。
　　 根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，離子強(qiáng)度對(duì)鹽酸昂丹司瓊的穩(wěn)定性沒(méi)有明顯的影響；殼聚糖和泊洛沙姆對(duì)鹽酸昂丹司瓊有一定穩(wěn)定作用。鹽酸昂丹司瓊的油水分配系數(shù)存在pH相關(guān)性，隨著溶液pH值增加，鹽酸昂丹司瓊的油水分配系數(shù)也增加；在pH值5～6的范圍內(nèi)，鹽酸昂丹司瓊既有一定的水溶性，滿足制劑的需要，又有一定的脂溶性，滿足透過(guò)黏膜

6、的要求。
　　 本文采用離子凝膠法的二步吸附法制備鹽酸昂丹司瓊殼聚糖納米粒，試驗(yàn)結(jié)果表明，CS溶液濃度在2～4mg/ml范圍內(nèi)，pH值為4.5，加入穩(wěn)定劑，CS：STPP(W/W)在10∶2～10∶3之間， STPP濃度在1.0～3.0mg/ml范圍內(nèi)，形成的納米粒形態(tài)大小較佳。影響包封率的因素主要為溶液的pH值，pH值為5.5的條件下，包封率最高。根據(jù)最終確定的處方與工藝制備出的鹽酸昂丹司瓊納米粒經(jīng)過(guò)稀釋后電鏡下觀察，納米粒圓

7、整均勻，粒徑測(cè)定表明，平均粒徑為136.3 nm。包封率為65.4％，載藥量為8.36％。
　　 采用二步法制得的鹽酸昂丹司瓊載藥納米粒，其游離的藥物和吸附于表面的藥物容易造成突釋現(xiàn)象。將載藥納米粒與智能化材料，制成鹽酸昂丹司瓊智能化溫敏型凝膠控釋鼻黏膜給藥系統(tǒng)。影響因素考察表明，泊洛沙姆407濃度越大，膠凝溫度越低；泊洛沙姆188和右旋糖酐和藥物對(duì)泊洛沙姆407的膠凝溫度有升高作用，PBS能使膠凝溫度有略有降低，經(jīng)過(guò)處方篩選，

8、20％泊洛沙姆407和3％泊洛沙姆188組合的相變溫度為(32.8±0.2)℃，適合鼻腔使用。鹽酸昂丹司瓊智能化溫敏型凝膠控釋鼻黏膜給藥系統(tǒng)較好的解決了納米粒的突釋現(xiàn)象，藥物釋放緩慢，體外釋放符合Higuchi方程，相關(guān)系數(shù)r=0.9990。
　　 影響因素試驗(yàn)表明，本品對(duì)光不穩(wěn)定，光照條件下有關(guān)物質(zhì)增大，含量降低，樣品需要遮光貯藏。穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，本品在加速試驗(yàn)條件下放置6個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)仍在合格范圍內(nèi)，表明本品基本穩(wěn)定。