綠茶影響血脂代謝的薈萃分析及LIPA基因變異與冠心病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、第一部分，綠茶及其提取物降血脂療效的薈萃分析
　　 研究背景：
　　 冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┤匀皇峭{人類健康的重要疾病。血中總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇濃度的升高，己被確認(rèn)為動脈粥樣硬化及其所致冠心病發(fā)生的主要危險因素。既往研究顯示血清膽固醇水平每下降10％，未來發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險就會降低30%。健康的生活方式，如良好的飲食習(xí)慣可預(yù)防高脂血癥的發(fā)生。綠茶是我國傳統(tǒng)飲品，富含茶多酚等有機(jī)物和礦物質(zhì)

2、，其中茶多酚單體表沒食子兒茶素沒食子酸酯(Epigallocatechingallate，EGCG)是綠茶中最具活性的分子。近年的流行病學(xué)研究提示，綠茶具有心血管保護(hù)作用，飲用綠茶與心血管疾病發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。大量的基礎(chǔ)研究證實，茶多酚可通過抑制腸道內(nèi)外源性膽固醇的吸收、提高卵磷酸脂膽固醇脂酰基轉(zhuǎn)移酶活性和高密度脂蛋白膽固醇水平、調(diào)節(jié)載脂蛋白和脂蛋白水平、加速膽固醇代謝及促進(jìn)膽固醇的排泄等機(jī)制調(diào)節(jié)血清中總膽固醇和LDL膽固醇的含量。既往有關(guān)

3、綠茶對血脂影響的臨床隨機(jī)對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）也提示飲用綠茶或口服補(bǔ)充茶多酚可影響成人空腹血脂水平，但這些臨床試驗大多樣本量較小，結(jié)論并不一致。有臨床試驗證實飲用綠茶或口服綠茶提取物能顯著降低血清總膽固醇(totalcholesterol，TC)和低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，LDL）膽固醇水平，同時能顯著升高血清高密度脂蛋白(high-densitylipo

4、protein，HDL)膽固醇水平。與此同時，還有其他臨床干預(yù)試驗顯示攝入綠茶或其提取物對血脂水平無顯著性影響?？傊G茶或綠茶提取物是否可改善血脂代謝仍然存在爭議。
　　 研究目的：
　　 對成年人攝入綠茶或綠茶提取物改善血清TC、LDL膽固醇、HDL膽固醇水平的效果進(jìn)行一項臨床薈萃分析，探討其內(nèi)在的影響因素，為倡導(dǎo)健康生活方式、降低高脂血癥的發(fā)生提供理論依據(jù)。
　　 研究方法：
　　 通過系統(tǒng)檢索Pu

5、bMed、Cochranelibrary、Embase電子數(shù)據(jù)庫，入選2011年3月以前在公開刊物上發(fā)表的隨機(jī)對照臨床試驗為薈萃分析的來源。以應(yīng)用綠茶及綠茶提取物后成人血清TC、LDL膽固醇或HDL膽固醇由基礎(chǔ)到終點的變化值為標(biāo)志，采用固定效應(yīng)模型（fixed-effectmodels）或隨機(jī)效應(yīng)模型（random-effectmodels），以加權(quán)平均差（weightedmeandifference，WMD）及其95%可信區(qū)間(con

6、fidenceintervals，CI)計算血脂（TC、LDL膽固醇和HDL膽固醇）的凈差值(netchanges)。以預(yù)設(shè)的亞組分析及敏感性分析來尋找異質(zhì)性來源，并探討綠茶及其提取物對血清TC、LDL膽固醇或HDL膽固醇作用效應(yīng)的影響因素。
　　 研究結(jié)果：
　　 最終14個綠茶或綠茶提取物臨床干預(yù)試驗被納入薈萃分析，研究對象共計1136人。薈萃分析顯示，與對照組相比，綠茶或其提取物干預(yù)組血清TC水平下降7.20mg/

7、dL(95%CI，-8.19～-6.21，P＜0.001)，LDL膽固醇水平下降2.19mg/dL(95%CI，-3.16～-1.21，P＜0.001)，均具有顯著性差異。血清HDL膽固醇水平升高0.25mg/dL（95%CI，-0.73～1.23，P=0.62），但變化未達(dá)統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析和敏感性分析亦進(jìn)一步確證了此結(jié)果，并提示攝取綠茶或其提取物對血清TC，LDL膽固醇，HDL膽固醇的調(diào)節(jié)改善作用不受干預(yù)方式、茶多酚的劑量、干預(yù)時

8、間的長短、受試者的健康狀況以及納入RCT的研究質(zhì)量的影響。異質(zhì)性檢驗未發(fā)現(xiàn)這些研究的效應(yīng)值之間存在統(tǒng)計學(xué)意義的異質(zhì)性(TC異質(zhì)性卡方值(heterogeneitychi-square)=14.30，I2=9.1%，P=0.353;LDL膽固醇異質(zhì)性卡方值=13.41，I2=25.4%，P=0.201;HDL膽固醇異質(zhì)性卡方值=13.36，I2=17.7%，P=0.270）。
　　 結(jié)論：
　　 薈萃分析結(jié)果提示，飲用綠茶

9、或口服綠茶提取物能夠顯著地降低血清TC，LDL膽固醇水平，并有提高血清HDL膽固醇水平的趨勢。亞組薈萃分析結(jié)果進(jìn)一步確證，綠茶及其提取物改善膽固醇代謝不受干預(yù)方式、茶多酚的劑量、干預(yù)時程、受試者的健康狀況以及納入RCT質(zhì)量的影響。排除了低質(zhì)量干預(yù)試驗及商業(yè)性支持的敏感性分析結(jié)果顯示，綠茶或其提取物的攝入對血清TC、LDL和HDL膽固醇的作用效應(yīng)沒有發(fā)生改變，進(jìn)一步證實了此薈萃分析結(jié)果的穩(wěn)定性。
　　 第二部分，溶酶體酸脂酶基因變

10、異與冠心病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)研究
　　 研究背景：
　　 動脈粥樣硬化所致的冠心病仍然是嚴(yán)重威脅人類生命健康的重要疾病。在我國，最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示每年有超過100萬人死于冠心病。引起冠心病的原因眾多，傳統(tǒng)的危險因素有高齡、肥胖、吸煙、高血壓、糖尿病、高血脂等，但傳統(tǒng)危險因素只能解釋50%左右的原因。冠心病作為一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，受基因和環(huán)境的共同作用，具有明顯的家族性發(fā)病特點，屬多基因遺傳病，遺傳度超過50%。因此，尋找冠

11、心病的致病基因，從分子水平揭示其發(fā)病機(jī)制，可為及早發(fā)現(xiàn)冠心病的危險人群并加強(qiáng)開展防治工作提供重要的基礎(chǔ)理論依據(jù)。
　　 有關(guān)膽固醇酯沉積病(thecholesterylestersstoragedisease，CESD)和沃爾曼病(Walmandisease，WD)的研究使人們認(rèn)識到溶酶體酸脂酶在脂質(zhì)代謝中的作用。這兩種常染色體隱性遺傳脂質(zhì)代謝障礙性疾病都是由于LIPA基因突變，導(dǎo)致其編碼的溶酶體酸脂酶嚴(yán)重缺陷，酶活性降低或消失

12、，膽固醇酯和甘油三酯沉積于肝、脾、淋巴結(jié)和其他組織的溶酶體內(nèi)，患者主要特征為高膽固醇血癥、血漿LDL膽固醇水平升高、青年動脈粥樣硬化和早發(fā)性冠心病。溶酶體酸脂酶(LAL)是一種被限制在細(xì)胞溶酶體內(nèi)發(fā)揮消化作用的酸性水解酶。在PH值約等于5的酸性環(huán)境下，溶酶體酸脂酶可促進(jìn)甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和膽固醇酯水解成游離膽固醇和脂肪酸。最新的研究發(fā)現(xiàn)，在致動脈粥樣硬化的泡沫細(xì)胞形成過程中，溶酶體酸脂酶的水解作用參與了動員細(xì)胞質(zhì)脂滴

13、中膽固醇的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)。即泡沫細(xì)胞內(nèi)的脂滴可以通過自吞噬作用進(jìn)入溶酶體，在溶酶體酸性脂酶促進(jìn)下，脂滴內(nèi)的膽固醇酯、LDL膽固醇及甘油三酯被水解為游離膽固醇和脂肪酸，重新被機(jī)體利用。Wild等人在歐洲人群中通過GWAS發(fā)現(xiàn)，LIPA是一個新的冠心病易感基因，但是在亞洲人中該基因變異性與冠心病易感性的關(guān)系尚不清楚?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，我們提出假設(shè)，在中國漢族人群中，LIPA基因變異也可能與冠心病的遺傳易感性相關(guān)。
　　 研究目的：

14、　　 本研究擬在中國人群中驗證溶酶體酸脂酶基因變異性與冠心病遺傳易感性。
　　 研究方法：
　　 本研究的病例一對照均來自北京阜外心血管病醫(yī)院，在經(jīng)冠狀動脈造影確診的568個冠心病病例和430個正常對照的人群中，采用PCR-LDR法對rs1412444進(jìn)行基因分型。按照顯性模式、隱性模式和加性模式進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，探討rs1412444變異與冠心病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)。
　　 研究結(jié)果：
　　 本研究發(fā)現(xiàn)rs1412

15、444基因型變異與冠心病的易感性密切相關(guān)。在未校正傳統(tǒng)危險因素前，在顯性模式下(GGvs.GA+AA)，優(yōu)勢比[OR]=1.36，95%可信限[CI]1.05-1.75，P=0.018;在隱性模式下(GG+GA)vs.AA，優(yōu)勢比[OR]=1.94，95%可信限[CI]1.27-2.95，P=0.002；在加性模式下（GGvs.GAvs.AA），優(yōu)勢比[OR]=1.37，95%可信限[CI]1.13-1.66，P=0.001）。用Log

16、istic回歸模型校正了年齡、性別、體重指數(shù)、血壓、吸煙史、糖尿病史、血總膽固醇、LDL膽固醇、HDL膽固醇和甘油三酯水平等傳統(tǒng)危險因素后，LIPA-rs1412444A等位基因攜帶者與野生型G等位基因攜帶者相比，仍顯示冠心病易感性增加（顯性模式：優(yōu)勢比[OR]=1.37，95%可信限[CI]1.01-1.88，P=0.046;加性模式：優(yōu)勢比[OR]=1.30，95%可信限[CI]1.02-1.65，P=0.032)。與攜帶G基因型相