羅非昔布及其γ-亞烷基衍生物的設計合成與生物活性研究.pdf

1、羅非昔布(rofecoxib)是一種新型非甾體抗炎藥,能選擇性抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2),臨床上主要用于治療骨關節(jié)炎,控制成人銳痛和痛經。該藥商品名為Vioxx,由美國默克公司開發(fā),于1999年在墨西哥首先上市,但由于服用羅非昔布會增加患心臟病或中風的危險,2004年默克公司宣布在全球范圍內主動撤回羅非昔布。
　　 本論文針對羅非昔布產生副作用的缺點,以羅非昔布為先導設計合成了系列γ-亞烷基衍生物,并進行了初步活性評價,具體

2、的研究工作如下:
　　 一、對非甾體抗炎藥及代表性先導藥物羅非昔布的研究概況進行了綜述,并對羅非昔布衍生物的研究進行了總結。
　　 二、對羅非昔布原料藥的合成工藝進行了詳細研究,以苯甲硫醚為原料,經過五步反應制得羅非昔布原料藥,通過優(yōu)化每步反應的反應條件、改進后處理方法等方式使其操作簡便、條件溫和、適合工業(yè)化生產,總收率為62％,較文獻(58％)稍有提高。
　　 三、文獻報道羅非昔布產生心血管不良反應的因為可能為

3、其內酯環(huán)5位在人體弱堿性環(huán)境中易氧化成5位羰基和羥基的衍生物,而5位羰基衍生物能與體內組織中的親核性基團結合而產生副作用。因此,本文設計了以羅非昔布為先導,合成2個芳環(huán)上帶有鹵素取代基的類似物及其系列γ-亞烷基衍生物,通過核磁等波譜解析對其結構及立體選擇性進行了確證。對部分衍生物的選擇性COX-2抑制活性和兩種前列腺癌細胞的細胞毒活性進行了初步評價,結果表明,有2個化合物在濃度10μM條件下的COX-2抑制活性高于陽性對照藥羅非昔布,同

4、時有8個化合物對前列腺癌細胞的IC50值均小于50μM,表現出了優(yōu)良的細胞毒活性,進一步的試驗仍在進行中。
　　 總之,通過上述研究工作,對羅非昔布研究工藝進行了優(yōu)化,合成了2個芳環(huán)上帶有鹵素取代的羅非昔布類似物,同時運用插烯縮合反應合成47個γ-亞烷基羅非昔布衍生物,均為首次合成的新化合物。對所合成羅非昔布衍生物的生物活性進行了評價,篩選出了2個有進一步研究價值的候選化合物,為以該類化合物為基礎的新藥研究開發(fā)奠定了良好的基礎。