腫瘤進(jìn)展相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性與結(jié)直腸癌及晚期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的相關(guān)性研究.pdf

1、單核苷酸多態(tài)性（SingleNucleotidePolymorphism，SNP）是廣泛分布于人類基因組中的穩(wěn)定的多態(tài)性位點(diǎn)，能夠較好的反映個體遺傳背景、鑒別患者之間的個體差異，并可實(shí)現(xiàn)快速化、自動化、規(guī)模化檢測，在腫瘤的預(yù)后評估方面具有廣闊的應(yīng)用前景。
　　結(jié)直腸癌（ColorectalCancer，CRC）是世界第三大常見的惡性腫瘤，病死率居全球惡性腫瘤第四位，嚴(yán)重威脅著公眾健康。最近的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究報(bào)道了10個染色體區(qū)

2、域中共計(jì)26個SNPs與結(jié)直腸癌易感性相關(guān)。然而這10個區(qū)域的26個SNPs是否也與結(jié)直腸癌預(yù)后相關(guān)尚未見報(bào)道。我們對510例結(jié)直腸癌患者（來自美國MDAnderson癌癥研究中心）樣本檢測這26個SNPs的基因型，結(jié)果顯示5個染色體區(qū)域（15q13.3、11q23.1、20p12.3、18q21.1和8q24.21）共計(jì)9個SNPs與接受基于5-FU化療的結(jié)直腸癌患者預(yù)后顯著相關(guān)。其中：1個SNP：rs10318（15q13.3）與Ⅱ

3、期結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)顯著相關(guān)；3個SNPs：rs10749971（11q23.1）、rs961253（20p12.3）和rs355527（20p12.3）Ⅲ期大腸癌的復(fù)發(fā)顯著相關(guān)；5個SNPs：rs961253（20p12.3）、rs355527（20p12.3）、rs4464148（18q21.1)、rs6983267（8q24.21）和rs10505477（8q24.21）與Ⅲ期大腸癌患者的生存率顯著相關(guān)。并進(jìn)一步對與Ⅲ期大腸癌患者復(fù)發(fā)

4、及生存率顯著相關(guān)的SNPs的非有利基因型進(jìn)行了累積效應(yīng)分析和Kaplan-Meier生存分析，以觀察這些SNPs的非有利基因型對Ⅲ期大腸癌患者復(fù)發(fā)和生存率的綜合影響，并繪制生存期曲線圖。值得一提的是rs10318（GREM1）rs961253（BMP2）、rs355527（BMP2）、rs4464148（SMAD7）所在基因GREM1、BMP2和SMAD7均為TGF-β通路相關(guān)基因，提示TGF-β通路相關(guān)基因遺傳變異與接受基于5-FU化

5、療的結(jié)直腸癌患者的預(yù)后相關(guān)。這一研究提示結(jié)直腸癌易感基因遺傳多態(tài)性可能與結(jié)直腸癌預(yù)后相關(guān)。
　　VEGF非依賴性血管生成相關(guān)通路在結(jié)直腸癌的進(jìn)展中扮演著重要角色，然而這些通路相關(guān)基因的遺傳多態(tài)性與結(jié)直腸癌預(yù)后相關(guān)性尚未見報(bào)道。我們對408例結(jié)直腸癌患者（來自西京醫(yī)院和唐都醫(yī)院）樣本檢測了4個重要的VEGF非依賴性血管生成通路相關(guān)基因（ANGPT1、AMOT、DLL4和ENG）中共7個SNPs的基因型，結(jié)果顯示只有一個SNP：rs1

6、954727（ANGPT1）與結(jié)直腸癌術(shù)后患者的總體生存率顯著相關(guān)。攜帶rs1954727野生純合型患者、雜合型患者和突變純合型患者的死亡風(fēng)險呈逐漸降低趨勢（ptrend=0.008），并且攜帶rs1954727突變純合型的患者比野生純和型患者死亡風(fēng)險降低68％（HR=0.32；95％CI，0.15-0.71；p=0.005）。此外，分組研究結(jié)果提示rs1954727賦予的保護(hù)作用在接受化療的患者中更為突出，在攜帶rs1954727雜合

7、型患者中，接受化療比未接受化療的死亡風(fēng)險降低55％（HR=0.45；95％CI，0.22-0.92；p=0.028）。這一研究提示ANGPT1基因的rs1954727可以作為預(yù)測結(jié)直腸癌術(shù)后患者總體生存率（尤其是術(shù)后接受化療的結(jié)直腸癌患者）的預(yù)后標(biāo)志物。
　　非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）在世界癌癥病死率中名列前茅。在美國，有接近半數(shù)的NSCLC患者為無法接受手術(shù)的晚期（IIIA/B期或

8、IV期）患者。G蛋白信號調(diào)節(jié)因子（regulatorofG-proteinsignaling，RGS）在非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展中發(fā)揮著重要功能。研究報(bào)道RGS基因的SNPs與家族性肺癌的易感性相關(guān)，然而RGS基因的SNPs是否也與非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后相關(guān)仍未見報(bào)道。我們對598例晚期非小細(xì)胞肺癌患者（來自美國MDAnderson癌癥研究中心）樣本檢測了17個RGS基因中共95個SNPs的基因型，結(jié)果顯示13個SNP與晚期非小細(xì)胞肺癌患者總體生存

9、率顯著相關(guān)，其中rs2749786（RGS12）最為顯著。將患者根據(jù)不同的治療方式重新分組進(jìn)行研究，結(jié)果顯示rs2816312（RGS1）和rs6689169（RGS7）分別為單純化療組和放化療組中與患者總體生存率相關(guān)性最為顯著的兩個SNPs。進(jìn)一步對這些顯著的SNPs進(jìn)行聯(lián)合分析，結(jié)果顯示這些SNPs的非有利基因型存在明顯的累積效應(yīng)。生存樹分析鑒定結(jié)果提示rs944343、rs2816312和rs1122794相互作用，并協(xié)同影響單純