三羧酸循環(huán)通路關(guān)鍵基因單核苷酸多態(tài)性與大腸癌預后的相關(guān)性研究.pdf

1、大腸癌（colorectal cancer，CRC）是第三大惡性腫瘤，是全球癌癥發(fā)病率和死亡率的主要原因，最近，在原來一些發(fā)病率相對較低的地方發(fā)現(xiàn)大腸癌的發(fā)病率有上升趨勢，尤其是中國。近年來，遺傳因素在大腸癌發(fā)生及進展中的作用越來越多地為人們所關(guān)注，其中單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphism，SNP）是反應人類遺傳背景最常見的變異形式。但到目前為止，與大腸癌預后顯著相關(guān)的SNP位點少見報道，同時，由

2、于 SNP在人群、種屬之間的遺傳差異，國外研究的顯著性SNP位點在我國漢族人群中未必能夠得到驗證。所以，尋找能夠評估我國漢族人群大腸癌預后更加特異、敏感的SNP位點成為亟待解決的問題。
　　代謝改變是腫瘤的十大特征之一并顯著影響腫瘤的發(fā)生及進展。三羧酸循環(huán)（Tricarboxylic acid，TCA）是線粒體內(nèi)三大營養(yǎng)物質(zhì)（糖類、脂類、氨基酸）的共同代謝通路。琥珀酸脫氫酶(Succinate dehydrogenase，SDH)

3、、異檸檬酸脫氫酶(Isocitrate dehydrogenase，IDH)和延胡索酸水合酶(Fumarate hydratase，F(xiàn)H)是羧酸循環(huán)通路內(nèi)的三個關(guān)鍵限速酶，隨著人們對腫瘤相關(guān)分子機制認識的不斷深入，越來越多的證據(jù)表明三羧酸循環(huán)通路分子 SDH、IDH、FH在多種腫瘤的發(fā)生及進展中發(fā)揮著重要作用。多項研究證實用Si-RNA抑制IDH2表達可以抑制大腸癌細胞生長，而過表達該基因明顯促進細胞增殖。細胞和動物實驗均發(fā)現(xiàn)了SDHB

4、表達下調(diào)與大腸癌組織分化相關(guān)且上調(diào)SDHB可以抑制大腸癌細胞生長與增殖。人群研究中也陸續(xù)報道了SDH、IDH、FH基因突變且直接或間接證據(jù)表明上述突變與大腸癌發(fā)生及進展相關(guān)，但目前國內(nèi)外尚未開展上述基因SNP位點與大腸癌預后方面的研究。
　　目的:
　　探討三羧酸循環(huán)通路中SDH、IDH和FH基因的功能性SNPs位點與大腸癌預后的相關(guān)性，為大腸癌預后評估提供潛在的分子標志物。
　　方法:
　　我們以在第四軍醫(yī)大學

5、唐都醫(yī)院及西京醫(yī)院接受大腸癌根治手術(shù)且未接受術(shù)前治療的患者為研究對象，采用前瞻性隊列研究方法，自2006年5月開始采集血液樣本，同時系統(tǒng)收集臨床信息并進行規(guī)范化隨訪，截止2012年6月累計收集具有齊全臨床信息的大腸癌血液樣本697例。然后選取SDH、IDH和FH中的16個功能性SNPs位點，利用飛行時間質(zhì)譜生物芯片系統(tǒng)（MassARRAY?）進行SNP分型檢測，結(jié)合臨床信息及隨訪資料，對SNP位點與CRC預后關(guān)系進行統(tǒng)計學分析。

6、　　結(jié)果:
　　1、我們在2個基因上發(fā)現(xiàn)了4個SNP位點（SDHC rs12064957、SDHC rs4131826、SDHD rs544184、SDHD rs7121782）與大腸癌（CRC）生存生存風險顯著相關(guān)；在3個基因上發(fā)現(xiàn)了5個SNP位點（SDHC rs4131826，SDHD rs10789859、rs544184、rs7121782，F(xiàn)H rs12071124）與大腸癌（CRC）復發(fā)風險顯著相關(guān)；2、在進一步的累積

7、效應分析中我們發(fā)現(xiàn)，危險基因型數(shù)在大腸癌（CRC）的死亡和復發(fā)風險分析中呈現(xiàn)明顯的數(shù)量累積效應，（P均小于0.001）；3、STREE軟件對各顯著SNPs位點進行生存樹分析顯示：SDHC基因中rs4131826位點是影響大腸癌（CRC）的死亡風險最重要的位點，F(xiàn)H基因rs12071124位點是影響復發(fā)風險最重要的位點。
　　結(jié)論:
　　我們的研究提示：三羧酸循環(huán)通路代謝酶基因功能性SNPs可能與大腸癌患者預后明顯相關(guān)，該結(jié)論