沉淀抑制劑對自微乳化給藥系統(tǒng)胃腸道行為的影響及其機制研究.pdf

1、過飽和自乳給藥系統(tǒng)(SupersaturatableSelf-emulsifyingDrugDeliverySystem,S-SEDDS)被用于提高水難溶性藥物的口服生物利用度,并顯示出了其相較于普通自乳化給藥系統(tǒng)更強的促進藥物吸收的能力。沉淀抑制劑(PrecipitationInhibitor,PI)通過保持藥物在體內(nèi)的過飽和狀態(tài)以增加藥物的吸收。但其在S-SEDDS中的作用方式,以及其對藥物在胃腸道的行為影響尚無報道。S-SEDDS

2、的劑型也尚較單一,僅有軟膠囊與噴霧干燥法固化的報道,不利于推廣應(yīng)用和擴大臨床適用范圍。
　　 為此,本文對S-SEDDS在體外模擬的胃腸道環(huán)境下的行為進行研究,探討PI對自微乳化給藥系統(tǒng)(Self-microemulsifyingDrugDeliverySystem,SMEDDS)胃分散和腸道脂解的影響規(guī)律,并研究可能的機制。進一步,研制固體過飽和自微乳化制劑——自微乳化口腔速溶膜,并研究了其體內(nèi)外性質(zhì)。完成的主要研究工作有:<

3、br>　　 (1)研究PI對SMEDDS在胃分散條件下維持藥物溶解的能力以及其對藥物結(jié)晶的抑制作用。以吲哚美辛(Inometllaucin,IMC)為模型藥物制備SMEDDS,考察不同結(jié)構(gòu)與黏度的羥丙甲基纖維素(HPMCE3、E5、E50、K4M、K15M、K100M)、不同型號的聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30、K90)、海藻酸鈉L120和明膠抑制藥物在模擬胃液中結(jié)晶的作用,并通過結(jié)晶動力學(xué)研究各PI對SMEDDS中藥物抑制結(jié)晶的規(guī)律。

4、結(jié)果表明HPMC具有顯著的抑制藥物結(jié)晶的能力,分子量小和甲氧基或羥丙基取代度高的HPMC具有相對更強的抑晶能力。同時,采用差示掃描量熱法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)研究輔料對熔融藥物的晶體生長的影響,結(jié)果也證明了HPMC對藥物結(jié)晶的顯著抑制作用。
　　 (2)研究PI對SMEDDS在腸道脂解的影響。采用體外脂解模型模擬腸道脂解環(huán)境,考察不同結(jié)構(gòu)與黏度的羥丙甲基纖維素(HPMCE3、E

5、5、E50、K4M、K15M、K100M)和不同濃度的HPMCE5對體外脂解速率的影響,以及脂解后藥物分配的影響。結(jié)果顯示黏度小的HPMC更有利于藥物的水相分配。通過測定PI對SMEDDS脂解時藥物溶解度變化,發(fā)現(xiàn)在黏度小的HPMC作用下,脂解前的膠束溶液以及脂解后的溶液對藥物的溶解度增加程度均更大。結(jié)合研究內(nèi)容(1),推測可能機制是HPMC形成的空間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。
　　 (3)為擴大固體過飽和自微乳給藥系統(tǒng)的適用范圍,以I

6、MC為模型藥物,微晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素、HPMC為固體載體,研制了自微乳化口腔速溶膜。采用效應(yīng)面法對處方進行優(yōu)化。通過體內(nèi)外評價考察該新劑型的性質(zhì)。掃描電鏡對膜表面的觀察顯示自乳化成分在膜表面形成類球體的形狀,呈現(xiàn)出凸凹結(jié)構(gòu)。DSC與X-射線衍射分析(X-RayDiffraction,XRD)表明藥物在膜劑中以無定型的狀態(tài)存在,這可能是自乳化成分的作用。體外釋放實驗表明自微乳化口腔速溶膜快速釋放,能在1min時釋放40%的藥物