氯吡格雷相關(guān)藥物基因檢測(cè)方法的建立和臨床應(yīng)用.pdf

1、氯吡格雷是臨床應(yīng)用最廣泛的抗血小板藥物，能有效預(yù)防或減低動(dòng)脈血栓及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后患者心血管事件的發(fā)生。眾多研究表明遺傳因素在氯吡格雷治療效果的個(gè)體差異中起到了重要作用，使藥物基因組學(xué)在氯吡格雷抗血小板治療中的作用受到極大關(guān)注。然而其臨床應(yīng)用還有一定不確定性。首先缺乏基于藥物基因組學(xué)的氯吡格雷前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)，其次盡管有臨床應(yīng)用指南/總則但缺少臨床具體操作細(xì)則。國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)氯吡格雷藥物基因與藥效在外周動(dòng)脈疾病(PAD

2、)患者中的研究報(bào)道。本研究旨在通過(guò)分析CYP2C19和ABCB1基因多態(tài)性情況結(jié)合血小板功能實(shí)驗(yàn)預(yù)測(cè)經(jīng)腔內(nèi)治療植入支架的中國(guó)漢族下肢動(dòng)脈閉塞癥(ASO)患者中期缺血性事件，為臨床醫(yī)師個(gè)體化給藥方案提供參考依據(jù)。
　　本研究參考美國(guó)臨床生化科學(xué)院(NACB)相關(guān)要求，驗(yàn)證本實(shí)驗(yàn)室自建的CYP2C19、ABCB1基因多態(tài)性檢測(cè)項(xiàng)目的各項(xiàng)性能參數(shù)。采用TaqMan-MGB探針熒光PCR法建立CYP2C19、ABCB1基因多態(tài)性檢測(cè)方法檢

3、測(cè)標(biāo)本。在準(zhǔn)確度、重復(fù)性、等各方面對(duì)檢測(cè)方法的性能進(jìn)行評(píng)估。準(zhǔn)確性使用Kappa檢驗(yàn)評(píng)估，重復(fù)性使用符合率。結(jié)果顯示TaqMan-MGB探針熒光PCR法（試驗(yàn)方法）與參考方法（測(cè)序法）相比有非常好的一致性(Kappa=1.00);重復(fù)性符合率為100％。因此，基于TaqMan-MGB探針熒光PCR法檢測(cè)CYP2C19、ABCB1基因多態(tài)性可應(yīng)用于臨床檢測(cè)。
　　臨床主要通過(guò)測(cè)定血小板聚集功能來(lái)評(píng)價(jià)氯吡格雷藥效。然而PAD患者腔內(nèi)治

4、療(ET)后藥物基因指導(dǎo)下的抗血小板藥物選擇與其療效檢測(cè)國(guó)內(nèi)外尚未有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究采用血栓彈力圖(TEG)分析檢測(cè)下肢ASO患者服用氯吡格雷后血小板聚集功能和藥物抑制率，并利用TaqMan-MGB探針熒光PCR技術(shù)分析患者CYP2C19、ABCB1基因多態(tài)性。探索下肢ASO患者CYP2C19、ABCB1基因多態(tài)性與氯吡格雷抗血小板療效的相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)CYP2C19基因型與高血小板反應(yīng)(HPR)發(fā)生具有顯著相關(guān)性(P=0.046)，

5、是預(yù)測(cè)HPR發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(P=0.035; OR=4.861，95％ CI1.119-21.125)。ABCB1基因型則與HPR發(fā)生并無(wú)顯著關(guān)聯(lián)(P=0.835)。為進(jìn)一步研究在周圍血管疾病中CYP2C19、ABCB1基因型與氯吡格雷藥效間的相關(guān)性奠定了基礎(chǔ)，為臨床個(gè)體化給藥方案提供參考依據(jù)。
　　中國(guó)漢族人群下肢ASO支架術(shù)后患者的中期療效與氯吡格雷基因型相關(guān)性尚未見(jiàn)報(bào)道。本課研究旨在評(píng)估服用氯吡格雷抗血小板的下肢ASO支

6、架術(shù)后患者的CYP2C19和ABCB1基因型和血小板功能檢測(cè)在預(yù)測(cè)長(zhǎng)期缺血事件的臨床價(jià)值。ABCB1基因型與ET支架術(shù)后患者中期預(yù)后不相關(guān)(P=0.399)。ET支架術(shù)后下肢ASO患者中CYP2C19LOF等位基因攜帶者氯吡格雷抗血小板能力下降、中期預(yù)后不良缺血事件風(fēng)險(xiǎn)上升(P=0.008)。CYP2C19LOF等位基因攜帶者可能在氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療方案中不能獲益。此外，CYP2C19基因型和吸煙同時(shí)是ET術(shù)后支架內(nèi)