聚β-環(huán)糊精緩釋微球的制備、結(jié)構(gòu)表征及其釋藥性能的研究.pdf

1、本文以四種不同性質(zhì)的藥物：雙氯芬酸鈉(Diclofenac Sodium, DFS)、磺胺甲惡唑(Sulfamethoxazole, SMZ)、撲熱息痛(Paracetamol)和鹽酸環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin Hydrochloride, CPFX HCl)為模型藥物，以β-CD為原料，使用兩種方法研究制備四種藥物的載藥微球，并對它們的體外釋藥行為進(jìn)行了深入的探討。 在微球制備方法的研究中，本文首先采用反相乳液聚合

2、技術(shù)制備聚β-環(huán)糊精微球(β-CDP微球)，對β-CDP微球的合成工藝進(jìn)行了單因素考察和正交實(shí)驗設(shè)計，以微球形態(tài)、粒徑、產(chǎn)率等作為評價指標(biāo)，判斷各種因素對實(shí)驗結(jié)果的影響，最終優(yōu)選處方并制備出性質(zhì)優(yōu)良的空白微球。實(shí)驗結(jié)果表明，影響粒徑的最大因素是攪拌速度，影響產(chǎn)率的最大因素是乳化劑。制備β-CDP微球的最佳工藝條件為：交聯(lián)劑(EPI)的用量是n(EPI):n(β-CD)＝15:1、交聯(lián)溫度為30℃、交聯(lián)聚合時間為1.5h、乳化劑用量比為S

3、pan80:Tween20＝3:1、以煤油為油相、乳化溫度為50℃、乳化時間為6小時、攪拌速度為800r/min。優(yōu)化后的處方工藝重現(xiàn)性良好，制得的微球大小均一，表面光滑圓整，平均粒徑為102.14±4.6μm，跨距為1±0.14(n=5)。制成的微球保留了環(huán)糊精本身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)且β-CD的含量較高，內(nèi)部結(jié)構(gòu)疏松成蜂窩狀，具有交聯(lián)三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，并具有良好的流動性和較高的吸水性。熱分析研究表明，β-CDP微球具有較好的熱穩(wěn)定性。對于三種方法

4、求得的β-CDP微球熱分解反應(yīng)動力學(xué)參數(shù)(表觀失重活化能、反應(yīng)級數(shù)、半衰期等)，結(jié)果基本一致：Ea＝120～170 kJ·mol-1，n＝1，A＝7.4×1012，k298＝1.305×10－16s-1，k273＝3.037×10－19s-1， 1.68億年、 723.67億年。在298K和273K條件下，β-CDP-MS的使用壽命相當(dāng)長。Β-CDP微球的熱分解反應(yīng)機(jī)理屬于隨機(jī)成核。 在確定了空白微球的最佳制備工藝后，本文采用

5、了兩種方法制備載藥微球。一種是浸泡載藥法，即將制備好的空白微球浸泡到藥物溶液中載藥。另一種是直接載藥法，即在制備微球的過程中將藥物直接加入到水相中參與微球的生成而最終載藥。實(shí)驗結(jié)果表明，(1)浸泡法載藥的載藥率明顯高于直接載藥法；(2)藥物分子與β-CD/β-CDP微球之間的作用力對載藥率有一定的影響；(3)直接載藥法制備的載藥微球表面有藥物結(jié)晶，而浸泡載藥法制備的微球表面沒有藥物結(jié)晶。 在微球的體外釋藥研究中，本文采用的是透析

6、釋藥法。在本實(shí)驗中，首先考察了浸泡法制備的四種載藥微球的釋藥行為，然后以雙氯芬酸鈉-β-CDP微球為重點(diǎn)，考察了不同制備方法、釋放介質(zhì)pH值、透析袋內(nèi)溶液體積、透析袋外溶液體積、載藥率及粒徑等因素對微球釋藥的影響。實(shí)驗結(jié)果表明：(1) β-CDP微球?qū)λ姆N藥物有不同程度的緩釋作用，其中對雙氯芬酸鈉和磺胺甲惡唑的緩釋作用效果明顯，可分別達(dá)到24h和20h。說明β-CDP微球網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的空腔能夠選擇性地包結(jié)與之相配的藥物分子，從而使藥物達(dá)到緩

7、釋的效果。(2)對于雙氯芬酸鈉-β-CDP微球，不同的體外釋放條件對藥物釋放也有著明顯的影響，其中微球微球材料本身的性質(zhì)——粒徑，對釋藥速率的影響最大。 對于微球的體外釋藥結(jié)果，本文首先使用經(jīng)驗和半經(jīng)驗數(shù)學(xué)模型進(jìn)行擬合，結(jié)果證明，對于雙氯芬酸鈉-β-CDP微球和磺胺甲惡唑-β-CDP微球，一級釋放方程和Korsmeyer-Peppas模型方程擬合較好，由n值推斷，這兩種藥物從β-CDP微球網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的釋放以單純擴(kuò)散為主。然后根