肥胖相關(guān)基因多態(tài)性及肥胖和膽管癌的相關(guān)性研究.pdf

1、本文主要從以下幾個部分展開論述：
　　第一部分 FTO基因rs8050136、rs9939609多態(tài)性與膽管癌的相關(guān)性研究
　　肥胖相關(guān)基因(FTO)是與肥胖聯(lián)系最為密切的基因，位于16q12.2染色體上，編碼一個2-酮戊二酸(2-OG)的Fe(II)依賴性雙加氧酶，參與飲食調(diào)節(jié)、能量平衡、脂肪代謝及轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。FTO蛋白主要在脂肪、胰腺、肝臟、腦組織等與體內(nèi)能量代謝相關(guān)的組織中表達(dá)。FTO基因功能喪失會導(dǎo)致發(fā)育遲緩，消瘦，

2、代謝率增高和貪食。已有研究報道了FTO基因單核甘酸多態(tài)性與肥胖、心血管代謝特征相關(guān)疾?。ㄈ绻谛牟?、高血壓、代謝綜合征等）及多系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病存在相關(guān)性，目前尚無FTO基因多態(tài)性與膽管癌之間關(guān)系的研究，為了研究FTO基因多態(tài)性與膽管癌的關(guān)系，進(jìn)行此部分研究，分析FTO基因多態(tài)性與膽管癌的發(fā)病風(fēng)險、腫瘤的臨床分期和分化的關(guān)系，研究膽管癌臨床病理特征與FTO基因多態(tài)性的關(guān)系。
　　目的方法:
　　本課題研究FTO基因多態(tài)性與膽管癌發(fā)

3、病的關(guān)系，選取位點為rs8050136、rs9939609。病例組對照組比例為1∶1.5，病例組為204例經(jīng)病理確診為膽管癌的患者，對照組為306例健康查體者。本研究采取SNP直接測序法測定FTO基因rs8050136、rs9939609基因多態(tài)性，并測定了基因型的頻數(shù)，分析rs8050136、rs9939609等位基因、基因型與膽管癌發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系;分析不同基因型與膽管癌腫瘤TNM分期、分化及臨床特征的關(guān)系。
　　結(jié)果:

4、　　1.臨床資料對比:病例組與對照組比較，體重指數(shù)(BMI)、糖尿病史、乙肝病史存在差異，性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、高脂血癥病史對比無差異。進(jìn)一步分析顯示膽管癌發(fā)病風(fēng)險與BMI存在相關(guān)性，超重增加膽管癌發(fā)病風(fēng)險。
　　2.FTO基因多態(tài)性與BMI的關(guān)系:rs8050136基因多態(tài)性中AC/AA基因型攜帶者平均BMI顯著高于CC基因型攜帶者，與CC基因型相比，AC/AA基因型攜帶者肥胖及超重的發(fā)病風(fēng)險增加;rs9939

5、609AT/AA基因型攜帶者平均BMI顯著高于TT基因型攜帶者，與TT基因型相比，AT/AA基因型攜帶者肥胖及超重的發(fā)病風(fēng)險增加。
　　3.FTO基因多態(tài)性與膽管癌的關(guān)系:
　　rs8050136基因多態(tài)性中AC基因型與膽管癌發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)（單因素:OR=1.642，95％CI=1.058～2.55，P=0.027;調(diào)整了混雜因素后進(jìn)行多因素回歸分析:AOR=1.697，95％CI=1.067～2.699，P=0.025）

6、;AC+AA基因型增加膽管癌患病風(fēng)險（單因素:OR=1.617，95％CI=1.063～2.462，P=0.025;多因素:AOR=1.687，95％CI=1.082～2.631，P=0.021）;等位基因A與膽管癌發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)(OR=1.507，95％CI=1.038～2.189，P=0.031)，而調(diào)整了BMI后發(fā)現(xiàn)AC、AC+AA基因型在超重人群中增加膽管癌發(fā)病風(fēng)險(AC:AOR=2.102,95％CI=1.007～4.387

7、,P=0.048; AC+AA: AOR=2.163,95％CI=1.068～4.381，P=0.032)，在肥胖和正常體重人群中AC、AC+AA基因型并不增加膽管癌發(fā)病風(fēng)險。rs8050136基因多態(tài)性與膽管癌分期、分化程度無相關(guān)性。
　　rs9939609基因多態(tài)性中AT基因型與膽管癌發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)（單因素:OR=1.603，95％CI=1.008～2.549，P=0.046;調(diào)整了混雜因素后進(jìn)行多因素回歸分析:AOR=1.

8、654，95％CI=1.018～2.687，P=0.042）;AT+ AA基因型增加膽管癌患病風(fēng)險（單因素:OR=1.711，95％CI=1.067～2.643，P=0.016;多因素:AOR=1.776，95％CI=1.125～2.804，P=0.014）;等位基因A增加膽管癌發(fā)病風(fēng)險(OR=1.712，95％CI=1.164～2.516，P=0.006);而調(diào)整了BMI后發(fā)現(xiàn)AT、AT+AA基因型在超重人群中增加膽管癌發(fā)病風(fēng)險(AT

9、: AOR=3.156,95％CI=1.524～6.537, P=0.002; AT+AA: AOR=3.126,95％ CI=1.562～6.256，P=0.001），在肥胖和正常體重人群中AT、AT+AA基因型不增加膽管癌發(fā)病風(fēng)險。rs9939609基因多態(tài)性與膽管癌分化、膽管癌分期無相關(guān)性。
　　結(jié)論:
　　1.FTO基因多態(tài)性與膽管癌發(fā)病風(fēng)險之間存在相關(guān)性。rs8050136位點等位基因A增加膽管癌發(fā)病風(fēng)險，AC基因

10、型、AC+AA基因型與膽管癌發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān);rs9939609位點等位基因A增加膽管癌發(fā)病風(fēng)險，AT基因型、AT+AA基因型增加膽管癌發(fā)病風(fēng)險。
　　2.調(diào)整BMI后，在超重人群中，rs8050136位點AC基因型、AC+AA基因型與膽管癌發(fā)病相關(guān);rs9939609位點AT基因型、AT+AA基因型增加膽管癌發(fā)病風(fēng)險，F(xiàn)TO rs8050136、rs9939609導(dǎo)致膽管癌發(fā)病與BMI存在關(guān)聯(lián)。
　　第二部分 肥胖與膽管癌

11、相關(guān)性的meta分析
　　肥胖是全球一種常見的疾病，隨著生活方式及飲食習(xí)慣的改變，體力活動的減少等原因，肥胖和其相關(guān)疾病的發(fā)病率不斷增加，每年因肥胖及肥胖相關(guān)疾病死亡的人數(shù)不斷增加，在許多國家，肥胖已經(jīng)成為主要公共衛(wèi)生問題，我國肥胖超重人群增長迅速，特別是青少年超重肥胖問題嚴(yán)重。流行病學(xué)研究提供了強有力的證據(jù)表明肥胖及超重可以導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，并增加多種類型癌癥，包括乳腺癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌、胃癌等的發(fā)病風(fēng)險。目前已有多個研究探

12、討肥胖與膽管癌的發(fā)病風(fēng)險是否相關(guān)，但研究結(jié)果并不完全—致。在不同國家、種族、性別中的研究結(jié)果具有差異性。本部分研究通過檢索肥胖與膽管癌發(fā)病相關(guān)性的文獻(xiàn)，對這些研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析。
　　目的方法:
　　在本部分研究中通過檢索PubMed，Cochrane，EMBASE三個數(shù)據(jù)庫中關(guān)于肥胖與膽管癌相關(guān)的病例對照和隊列研究，進(jìn)行meta分析，探討肥胖與膽管癌發(fā)病之間的關(guān)系。
　　結(jié)果:
　　1.肥胖與膽管癌發(fā)病風(fēng)險的

13、分析
　　10項研究納入meta分析，其中包括5個隊列和5個病例對照研究。與正常體重人群相比，超重、肥胖、過重增加膽管癌的發(fā)病風(fēng)險，超重(OR:1.30，95％CI:1.13-1.49)，肥胖(OR:1.52，95％CI:1.13-1.89)，和過重(OR:1.37，95％ CI:1.22-1.55)，亞組分析顯示研究不存在偏倚。
　　2.亞組分析
　　根據(jù)研究類型、國家、性別、膽管癌類型進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，匯總病例對照

14、研究的結(jié)果，過重與膽管癌發(fā)病風(fēng)險的OR值為1.36(95％CI:1.09-1.70)，隊列研究中為1.38(1.21-1.59)，肥胖與膽管癌發(fā)病風(fēng)險與之類似。在男性患者中，過重、肥胖、超重與膽管癌發(fā)病風(fēng)險存在相關(guān)性，具有統(tǒng)計學(xué)意義（分別為總OR:1.42，95％CI:1.23-1.65;總OR:1.89，95％CI:1.29-2.76;總OR:1.33，95％CI:1.13-1.58）;但是在女性患者中不存在相關(guān)性，（分別為總OR:1

15、.18，95％ CI:0.83-1.68;總OR:1.70，95％ CI:0.77-3.75;總OR:1.08，95％ CI:0.73-1.60)。在亞洲人群中過重與膽管癌發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)，OR值為1.46;95％CI:1.21-1.76，在非亞洲人群中，OR:1.31;95％CI:1.12-1.53，具有統(tǒng)計學(xué)意義;亞洲人群中肥胖與膽管癌發(fā)病風(fēng)險無相關(guān)性(OR:1.64，95％CI:0.73-3.69)，在非亞洲人群中肥胖與膽管癌發(fā)病

16、存在相關(guān)性(OR:1.53，95％ CI:1.22-1.91);在亞洲人群中，超重與膽管癌發(fā)病風(fēng)險存在相關(guān)性(OR:1.30，95％ CI:1.11-1.52)，在非亞洲人群中超重與膽管癌發(fā)病風(fēng)險無關(guān)(OR:1.27，95％ CI:0.86-1.87)。過重、肥胖與肝外膽管癌發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)(過重OR:1.31;95％CI，1.09-1.58;肥胖OR:1.41;95％CI，1.09-1.84)，而在肝內(nèi)膽管癌人群中，肥胖與肝內(nèi)膽管癌發(fā)