PEG-PCL共聚物納米粒降解行為及其用作藥物載體的研究.pdf

1、脂肪族聚酯，如聚己內(nèi)酯（PCL）、聚丙交酯（PLA）、聚乙交酯（PGA）等在醫(yī)藥方面具有廣泛的用途，近年來引起人們的注意。由生物相容性和可降解性的兩親性共聚物（如PEG-PCL,PCL-PEG,PCL-PLA-PEG）自組裝形成的納米粒子（膠束）,近年來在藥物輸送系統(tǒng)成為一個熱點。聚合物及其制品性質(zhì)對作為藥物載體的應(yīng)用極其重要，包括膠束形態(tài)、大小、穩(wěn)定性、孔隙率、降解行為和水/油分配系數(shù)等等。膠束在水溶液中的穩(wěn)定性和降解行為對藥物包封率

2、、藥物的釋放行為等有很大影響。 本文合成了一系列線型和星型PEG-PCL嵌段共聚物，并研究了在水性介質(zhì)中的膠束形態(tài)。分別以含有單氧基的MPEG、含有兩個羥基的PEG、含有三個羥基的3－arm PEG以及含有四個羥基4－arm PEG為大分子引發(fā)劑，在辛酸亞錫催化下，引發(fā)己酸內(nèi)酯開環(huán)聚合，制得線型和星型兩親性嵌段共聚物。用核磁共振（1HNMR）和凝膠滲透色譜(GPC)對PEG-PCL的分子量和分子組成進行研究。結(jié)果表明，所得共聚物

3、得到了預(yù)期結(jié)果。 采用沉淀/溶劑揮發(fā)法制備共聚物膠束。用動態(tài)光散射（DLS）測定了共聚物的水合粒徑及其分布。結(jié)果顯示，所制備的膠束粒徑大小在15－35nm之間，屬于納米粒子，多分散指數(shù)（PDI）均小于0.4，大小均一；同一類型的PEG-PCL共聚物，隨著共聚物中疏水鏈的增大，共聚物膠束的粒徑也增大。使用原子力顯微鏡（AFM）觀察了膠束的形貌。星型共聚物與線型共聚物形成的膠束一樣具有典型的核－殼結(jié)構(gòu)。但是由于星型共聚物分子的分子結(jié)

4、構(gòu)與線性共聚物不同，因此形成的膠束微觀結(jié)構(gòu)也有差別。線型共聚物的膠束結(jié)構(gòu)較松散；星型共聚物由于親水鏈段具有共同的聯(lián)結(jié)點，其親水鏈段在疏水核外運動受限，形成太陽花（sun-flower）一樣的形態(tài)，結(jié)構(gòu)緊湊。1HNMR測定膠束水溶液中的結(jié)構(gòu)。結(jié)果顯示在水中的1H NMR圖看到很微弱的PCL特征峰，PCL嵌段在水中呈高度的壓縮狀態(tài)，為固態(tài)，兩嵌段共聚物在水中自組裝形成了PCL嵌段組成的固態(tài)內(nèi)核和PEG嵌段組成的水化外殼。 線型和星型

5、PEG-PCL嵌段共聚物自組裝的納米粒子在PBS溶液（pH=7.4）中,37℃下降解時間長達六個月。目前，已報道的降解行為研究主要集中在研究固體或凝膠狀態(tài)下共聚物本身。兩親性共聚物作為藥物載體時，研究其納米粒子（膠束）在水溶液中穩(wěn)定性（降解性）更有實際意義。PCL均聚物降解長達2年，由于納米粒子在水中比表面積極大，其降解行為也大不相同。用DLS，1HNMR 及GPC考察四種PEG-PCL共聚物的降解行為。在膠束狀態(tài)下，線型和星型嵌段共聚

6、物降解速度要遠遠大與膜狀或凝聚狀態(tài)。線型和星型嵌段共聚物膠束中PCL鏈段長度對降解速度有很大的影響，PCL鏈段較長的共聚物降解較慢，膠束穩(wěn)定時間也較長。整個降解過程可以分為兩個部分：最初降解階段，由于PEG的溶脹作用，水分子可以通過PEG外殼接觸和PEG連接的PCL鏈段；同時，由于PCL鏈段的疏水性和結(jié)晶性，水分子難以自由接觸PCL鏈段構(gòu)成的疏水內(nèi)核。水解主要發(fā)生在PEG-PCL膠束的核－殼結(jié)構(gòu)的核表面，這一階段共聚物納米粒徑較穩(wěn)定，略

7、有增大。在第二階段，由于早期酯鍵的水解在PCL核產(chǎn)生了孔道和空隙，更多的CL-CL和EO-CL 酯鍵斷裂。在降解過程中，CL片段不斷產(chǎn)生并擴散進入水溶液，凝聚成不溶物。線型和星型共聚物具有不同的降解速率，這是由于它們不同的分子結(jié)構(gòu)造成。 以吡喹酮(praziquantel，PZQ)為模型藥物，用沉淀/溶劑揮發(fā)法，制備PEG-PCL兩嵌段共聚載藥膠束。采用DLS測定載藥膠束的粒徑，載藥膠束的粒徑小于空白膠束。載藥量和包封率與共聚物