乙醇脫氫酶2基因Arg47His變異與慢性肝炎關(guān)系的研究.pdf

1、研究背景:慢性肝炎是嚴(yán)重危害人類身體健康、影響人類期望壽命和生存質(zhì)量的疾病，是目前我國(guó)及眾多國(guó)家的重要疾病負(fù)擔(dān)之一。因此，深入探討慢性肝炎的發(fā)病機(jī)理，對(duì)該病的防治與診治具有重要的指導(dǎo)意義。 慢性肝炎是受遺傳與環(huán)境因素共同作用的多因子疾病，基因-基因及基因-環(huán)境因素交互作用在該病的發(fā)病中具有重要的作用。 近年來隨著人類基因組計(jì)劃的迅速發(fā)展和分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，從基因水平闡明慢性肝炎的發(fā)病機(jī)制成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)。

2、 慢性乙型肝炎是慢性肝炎的最常見的主要原因，酒精攝入也是重要的危險(xiǎn)因素之一。眾多研究顯示，酒精損害與慢性肝襲密切相關(guān)，而乙醇脫氫酶2(ADH2)基因Arg47His變異又是影響酒精代謝的一個(gè)重要因素。因此該變異與慢性肝炎之間的關(guān)系如何是一個(gè)很值得深入探討的問題。有研究表明，該變異與酒精依賴以及肝硬化、肝癌密切相關(guān)。然而關(guān)于ADH2基因Arg47His變異與慢性肝炎的關(guān)系，以及該變異與其它危險(xiǎn)因素之間的交互作用對(duì)慢性肝炎患病的影響如何，目

3、前國(guó)內(nèi)外尚未見報(bào)道。 研究目的: 1.探討ADH2基因Arg47His變異與慢性肝炎之間的關(guān)系。 2.探討ADH2基因Arg47His變異與其它危險(xiǎn)因素之間在慢性肝炎發(fā)病中的交互作用。 研究方法: 采用以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，以明確診斷的慢性肝炎患者為研究對(duì)象。選擇濟(jì)南市傳染病醫(yī)院確診的252例漢族慢性肝炎患者作為病例組，223名漢族正常人為對(duì)照組。運(yùn)用PCR-RFLP方法檢測(cè)ADH2基因

4、Arg47His變異。運(yùn)用F檢驗(yàn)比較計(jì)量資料各組之間的均數(shù)差異；運(yùn)用X2檢驗(yàn)分析計(jì)數(shù)資料在各組之間的頻數(shù)分布差異；運(yùn)用單因素及多因素Logistic回歸分析ADH2基因Arg47His變異與慢性肝炎之間的關(guān)系。ADH2基因Arg47His變異與其它因素之間的交互作用采用病例對(duì)照以及無對(duì)照病例研究，并用Logistic回歸予以分析。 研究結(jié)果: 1.性別、年齡、吸煙在慢性肝炎組和對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。飲酒、肝炎家族史

5、在兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。飲酒及肝炎家族史陽性比率慢性肝炎組顯著高于對(duì)照組。 2.ADH2基因Arg47His變異基因型頻率慢性肝炎組(GG、GA、AA頻率分別為13.1％、48.4％、38.5％)與對(duì)照組(GG、GA、AA頻率分別為7.2％、42.6％、50.2％)比較有顯著性差異。ADH2基因Arg47His變異等位基因頻率慢性肝炎組(G、A等位基因頻率分別為37.3％、62.7％)與對(duì)照組(G、A等位基因頻率分別為28.

6、5％、71.5％)比較也有顯著差異。野生型基因型與等位基因頻率慢性肝炎組顯著高于對(duì)照組。 3.ADH2基因Arg47His變異與慢性肝炎的關(guān)系以突變型純合子AA為參照組，以logistic回歸模型分析ADH2基因Arg47His變異與慢性肝炎的關(guān)系。調(diào)整潛在混在因素前，GA與GG基因型的OR分別為1.48(95％CI:1.01-2.17)與2.38(95％CI:1.24-4.59)。調(diào)整性別、年齡、吸煙、飲酒、肝炎家族史后，其O

7、R分別為1.46(95％CI:0.97-2.19)與2.51(95％CI:1.25-5.02)。 4.ADH2基因Arg47His變異與飲酒之間交互作用分析本分析采用病例對(duì)照設(shè)計(jì)，將基因型分為AA+GA與GG兩水平，以logistic回歸模型分析其與飲酒之間對(duì)慢性肝炎患病的交互作用。結(jié)果顯示，無論潛在的混雜變量調(diào)整前后，兩因素同時(shí)存在的效應(yīng)皆大于各因素單獨(dú)存在時(shí)效應(yīng)之和。調(diào)整潛在的混雜因素前，效應(yīng)指數(shù)(S)為1.90，交互效應(yīng)超

8、額相對(duì)危險(xiǎn)度(RERI)為1.62，歸因交互效應(yīng)百分比(AP)為36.64％。調(diào)整性別、年齡、吸煙、肝炎家族史后，S為2.08，RERI為2.27，AP為42.22％。 5.ADH2基因Arg47His變異與乙肝病毒復(fù)制水平之間交互作用分析本分析采用無對(duì)照病例研究。將基因型分為AA+GA與GG兩水平，并作為因變量，以乙肝病毒復(fù)制水平為自變量，用logistic回歸模型予以分析，并將性別、年齡、吸煙、飲酒、Alt、Ast、Tbil

9、、Dbil、A、G、Alp、Ggt作為潛在的危險(xiǎn)因素予以調(diào)整。結(jié)果顯示，ADH2基因Arg47His變異與乙肝病毒復(fù)制水平之間存在明顯的相乘模型交互作用，其OR值為3.22。 以AA、GA與GG各基因型作為因變量，并以AA基因型作為參照組，以乙肝病毒復(fù)制水平為自變量，用多狀態(tài)logistic回歸模型予以分析，并將性別、年齡、吸煙、飲酒、Alt、Ast、Tbil、Dbil、A、G、Alp、Ggt作為潛在的危險(xiǎn)因素予以調(diào)整。GA基因

10、型與乙肝病毒復(fù)制水平之間無明顯的相乘模型交互作用，其OR為1.10；但是GG基因型與乙肝病毒復(fù)制水平之間存在明顯的相乘模型交互作用，其OR為3.51。 結(jié)論: 1.吸煙、性別、年齡與慢性肝炎無顯著相關(guān)。而飲酒及肝炎家族史陽性與慢性肝炎顯著相關(guān)。 2.ADH2基因Arg47His變異野生型基因類型可能是中國(guó)漢族慢性肝炎發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素之一。 3.ADH2基因Arg47His變異野生型基因類型與飲酒之間在慢

11、性肝炎的發(fā)病中存在明顯的交互作用。 4.ADH2基因Arg47His變異野生型基因類型與乙肝病毒復(fù)制水平之間在慢性肝炎的發(fā)病中也存在明顯的交互作用。 意義與創(chuàng)新：本研究運(yùn)用病例對(duì)照及無對(duì)照病例研究設(shè)計(jì)，在國(guó)內(nèi)外首次比較全面地分析了ADH2基因Arg47His變異與慢性肝炎的關(guān)系，以及該變異與其它危險(xiǎn)因素之間的交互作用在慢性肝炎患病中的效應(yīng)。研究結(jié)果不但為進(jìn)一步進(jìn)行同類研究提供了參考基礎(chǔ)，而且對(duì)慢性肝炎高危人群的確定以及慢