烏司他丁聯(lián)合小劑量激素對(duì)毛細(xì)血管滲漏綜合征療效研究.pdf

1、背景和目的：
　　頑固性低血壓，伴中心靜脈壓(Central Venous Pressure，CVP)持續(xù)較低的患者，目前在ICU較為常見。這種低血壓患者，大量補(bǔ)液也較難糾正，補(bǔ)液過程中，常可看到患者球結(jié)膜及全身水腫、肺水增多繼發(fā)嚴(yán)重低氧血癥，甚至可能引起多臟器功能障礙，補(bǔ)充充分膠體及晶體液后，還能檢測(cè)到血液濃縮和嚴(yán)重的低蛋白血癥。此時(shí)，這些患者可能已出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征(Capillary Leak Syndrome，CLS)

2、，這給臨床治療帶來非常大困難，有臨床報(bào)道顯示，CLS的臨床病死率可達(dá)10％-40％，但新治療方法和先進(jìn)循環(huán)監(jiān)測(cè)手段的出現(xiàn)，使CLS轉(zhuǎn)復(fù)成為可能。根據(jù)CLS的演進(jìn)過程和臨床表現(xiàn)，一般將其分二個(gè)時(shí)期:滲漏期和恢復(fù)期。滲漏期易因組織灌注不足導(dǎo)致MODS(Multiple Organ Dysfunctionsyndrome，MODS)或多臟器功能衰竭(Multiple Organ Failure，MOF);急性肺臟水腫和急性左心室衰竭是恢復(fù)期最

3、常見的并發(fā)癥，至于CLS的發(fā)病機(jī)制，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CLS其實(shí)就是全身炎癥反應(yīng)(Systemic In flammatory Response Syndrome，SIRS)的嚴(yán)重并發(fā)癥，其中較公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制，是細(xì)胞因子介導(dǎo)的血管內(nèi)皮學(xué)說。學(xué)說中認(rèn)為，創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染、缺血、休克、中毒等不僅會(huì)使免疫系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)紊亂，還會(huì)激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，釋放大量腫瘤壞死因子-a，白介素-1、白介素-2及白介素-6，血小板活化因子，磷酯酶A2等促進(jìn)炎

4、性細(xì)胞的炎癥因子，使血小板活化因子釋放，一氧化氮過度表達(dá)等，引起SIRS反應(yīng)，毛細(xì)血管內(nèi)皮嚴(yán)重受損，通透性明顯增加，導(dǎo)致血管內(nèi)血漿蛋白等大分子物質(zhì)滲漏到第三間隙，出現(xiàn)低蛋白血癥、有效循環(huán)血量減少等并發(fā)癥。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重低蛋白血癥，胸、腹腔積液、全身進(jìn)行性水腫，CVP及血壓降低等臨床綜合征，隨時(shí)可能發(fā)生多器官功能衰竭;一旦繼發(fā)CLS，患者病情會(huì)急劇惡化，增加治療難度，明顯升高病死率。在國(guó)內(nèi)外，CLS治療無特效措施，對(duì)選擇的藥物和治療方法仍存

5、爭(zhēng)議，主要治療包括改善血液循環(huán)、控制炎癥反應(yīng)、治療原發(fā)病三方面。
　　烏司他丁是由肝臟分泌的酸性糖蛋白，是一種廣譜蛋白酶抑制劑，也是人體內(nèi)源性抗炎物質(zhì)，可經(jīng)健康成年男性新鮮尿液中分離純化得到，具有穩(wěn)定溶酶體和細(xì)胞膜、調(diào)控炎性介質(zhì)、抑制氧自由基釋放、調(diào)節(jié)免疫等作用，有研究顯示烏司他丁呈劑量依賴性地抑制細(xì)胞外中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶活性的同時(shí)，還抑制其在細(xì)胞內(nèi)的活性和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而降低毛細(xì)血管通透性。CLS在全身炎癥

6、反應(yīng)基礎(chǔ)上多會(huì)引起嚴(yán)重低血壓，患者早期應(yīng)用（8小時(shí)內(nèi)）小劑量氫化可的松(200～300mg/天iv)能及時(shí)糾正休克，同時(shí)小劑量糖皮質(zhì)激素可通過抑制細(xì)胞因子(IL-Ⅰ、IL-6，TNF-α等)、趨化因子(IL-8等)和粘附分子等促炎介質(zhì)的合成和釋放，抑制中性粒細(xì)胞游走粘附，抑制淋巴細(xì)胞增殖分化并促進(jìn)其凋亡，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，減少炎性滲出達(dá)到強(qiáng)大的抗炎作用，因糖皮質(zhì)激素應(yīng)用劑量較小。又可避免大劑量激素應(yīng)用時(shí)引起的高血糖和相關(guān)性的免疫抑制引起

7、副作用，有許多研究支持單獨(dú)應(yīng)用烏司他丁、小劑量激素對(duì)CLS有治療作用，但烏司他丁聯(lián)合小劑量激素是否比單一應(yīng)用對(duì)CLS治療效果更好，目前尚不明確。本文研究旨在探討烏司他丁聯(lián)合小劑量激素對(duì)毛細(xì)血管滲漏的治療作用和安全性。
　　方法：
　　連續(xù)選取2012年11月至2013年12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合ICU治療過程中繼發(fā)CLS的120例患者，男性84例，女性36例，平均年齡55.7±8.5歲，按照急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分

8、∏(APACHE∏)對(duì)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。將120例臨床診斷為CLS患者隨機(jī)分為4組，第一組烏司他丁組（天普洛安，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）:指在羥乙基淀粉氯化鈉注射液、琥珀酰明膠、血漿及晶體液治療基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他丁針50萬U+250ml0.9％生理鹽水ivgttbid，5d為一療程;第二組是氫化可的松組:指在羥乙基淀粉氯化鈉注射液、琥珀酰明膠、血漿及晶體液治療基礎(chǔ)上應(yīng)用氫化可的松針100mg+0.9％生理鹽水100mlivgtt

9、bid，3-5d為一療程;第三組是烏司他丁+氫化可的松組:指在基礎(chǔ)治療上應(yīng)用烏司他丁針50萬U+250ml0.9％生理鹽水ivgttbid和氫化可的松針100mg+0.9％生理鹽水100mlivgttbid;第四組指用羥乙基淀粉氯化鈉注射液、琥珀酰明膠、血漿、晶體液治療CLS，5d為一療程。治療前每一例入選患者均進(jìn)行APACHEⅡ評(píng)分和Marshall器官功能障礙評(píng)分，為避免各組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各個(gè)患者均結(jié)合藥敏結(jié)果，選擇應(yīng)用有效抗

10、生素。在治療前、治療后第5天分別監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能、腎功能、降鈣素原(PCT)、血?dú)夥治?，并統(tǒng)計(jì)ICU住院天數(shù)、機(jī)械通氣時(shí)間、28d生存率。烏司他丁組、激素組、烏司他丁+激素組、對(duì)照組分別比較監(jiān)測(cè)治療5天后監(jiān)測(cè)到的降鈣素原值(PCT)，血?dú)夥治鲋械膒H值、乳酸(lac)值、紅細(xì)胞壓積(HCT％)，血常規(guī)中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞比(NE％)，血小板計(jì)數(shù)(PLT)，凝血功能中部分活化凝血酶原時(shí)間(APTT)，凝血酶原時(shí)間(PT)

11、，腎功能中的肌酐值，肝功能中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)。四組兩兩比較，進(jìn)一步探討烏司他丁聯(lián)合小劑量激素應(yīng)用是否比單獨(dú)應(yīng)用烏司他丁、小劑量激素治療CLS效果更明顯。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1.烏司他丁組與對(duì)照組治療后數(shù)值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)WBC、NE％、PCT值、APTT、PT值下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。pH值、lac值、肌酐、ALT、AST、HCT％與對(duì)照組比較，無

12、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2.激素組與對(duì)照組治療后數(shù)值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)WBC、NE％、PCT值下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。pH值、lac值、肌酐、ALT、AST、HCT％，APTT、PT值與對(duì)照組比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　3.烏司他丁+激素組與對(duì)照組治療后數(shù)值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)WBC、NE％、PCT值、pH值、lac值、HCT％，APTT、PT值明顯下降(P＜0.05)，28d生存率提高;機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間

13、明顯縮短(P＜0.05)。肌酐、ALT、AST值與對(duì)照組比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　4.烏司他丁+激素組與烏司他丁組、激素組治療后數(shù)值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物后，WBC、NE％、PCT值、pH值、lac值、HCT％，APTT、PT值、明顯下降，機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間縮短(P＜0.05)，28天生存率升高(P＜0.05)。肌酐值、ALT、AST值治療后無明顯差異。
　　5.烏司他丁針和小劑量激素應(yīng)用過程中未見明