TRAPPC4和C9orf140在大腸癌進程中的作用及其機制與調(diào)控.pdf_第1頁
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1、第一章TRAPPC4在大腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其機制
  細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)-絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)信號通路與細胞增殖密切相關(guān)。我們之前的研究顯示轉(zhuǎn)運蛋白微粒復合物4(TRAPPC4)在大腸癌細胞中可能通過與ERK2相結(jié)合而磷酸化ERK1/2,調(diào)控pERK1/2的亞細胞定位并影響其活力從而激活下游信號途徑,最終調(diào)節(jié)細胞增殖和凋亡。本課題進一步從體內(nèi)外研究了TRAPPC4在大腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其機制。抑制TRA

2、PPC4誘導大腸癌細胞發(fā)生G1期細胞周期阻滯,上調(diào)p21、下調(diào)cyclinB1的表達。在抑制ERK2的基礎(chǔ)上過表達TRAPPC4,進入細胞周期G1期的大腸癌細胞減少,進入G2期和S期的細胞增多,并能下調(diào)p21、上調(diào)cyclinB1的表達,促進細胞增殖。免疫熒光染色顯示抑制TRAPPC4下調(diào)pERK2的表達,而過表達TRAPPC4下調(diào)pERK2的表達。表皮生長因子(EGF)刺激后TRAPPC4和pERK2的表達都上調(diào)。EGF刺激及TRAP

3、PC4過表達可誘導pERK2由胞漿進入胞核增多。此外,體內(nèi)實驗揭示靜默TRAPPC4,裸鼠大腸癌移植瘤體積縮小,而過表達TRAPPC4移植瘤體積增大;而且,TRAPPC4的表達水平與胞漿和胞核中pERK2呈正相關(guān),與胞內(nèi)p21呈負相關(guān)。這些結(jié)果說明TRAPPC4調(diào)節(jié)ERK2的活化并影響pERK2的亞細胞定位。TAPPC4通過激活ERK2進一步磷酸化其下游靶向轉(zhuǎn)錄因子,從而參與調(diào)節(jié)細胞周期進而影響細胞增殖,最終促進大腸癌進程。
  

4、第二章C9orf140在大腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其機制與調(diào)控
  C9orf140是新近在胃癌細胞系中發(fā)現(xiàn)的基因,已知其功能涉及細胞增殖、成瘤性及細胞周期調(diào)節(jié)。據(jù)報道C9orf140在胃癌和大腸癌中的表達上調(diào),但迄今未有C9orf140與大腸癌侵襲轉(zhuǎn)移的相關(guān)報道。本課題主要研究了C9orf140在大腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其機制與調(diào)控。我們發(fā)現(xiàn),抑制C9orf140的表達明顯降低大腸癌細胞的侵襲能力,并能明顯延長裸鼠的生存期,減少肺

5、轉(zhuǎn)移病例數(shù)。反之,過表達C9orf140明顯增強大腸癌細胞的侵襲能力,并能明顯縮短裸鼠的生存期,增多肺轉(zhuǎn)移病例數(shù)。C9orf140通過調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)標志物的表達介導大腸癌EMT的發(fā)生從而促進大腸癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移?;罨腟TAT5募集EZH2和β-catenin并結(jié)合至C9orf140基因啟動子區(qū),協(xié)同促進C9orf140基因轉(zhuǎn)錄。大腸癌組織中C9orf140高表達與腫瘤浸潤程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),可以作為大腸癌惡性表型的

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