3-棕櫚酰莽草酸的非水相酶促合成.pdf

1、3-棕櫚酰莽草酸(3-PalmityloxyShikimicacid，3-PSA)是一種化學(xué)新單體(ChemicalNewEntity)，屬脂溶性莽草酸類(lèi)衍生物。莽草酸(Shikimicacid，SA)是一種從中藥木蘭科植物八角茴香中提取的具有生理活性的天然產(chǎn)物，是抗HsN1型禽流感特效藥“達(dá)菲”的合成原料，同時(shí)它本身有抗血栓和減輕局灶性腦缺血損傷的作用。這種3-位選擇性酯化保護(hù)的SA在手性藥物合成中具有重要意義，抗H5N1型禽流感藥物

2、的作用靶點(diǎn)神經(jīng)酰胺酶，其天然底物唾液酸(2-脫氧-N-乙酰神經(jīng)氨酸)的構(gòu)型與3-位手性不變，4-和5-位構(gòu)型翻轉(zhuǎn)了的轉(zhuǎn)氨化SA相吻合。以3-棕櫚酰莽草酸或其他脂肪酸酰化莽草酸為合成中間體，可以合成一系列“達(dá)菲”結(jié)構(gòu)類(lèi)似物；在方法學(xué)上，選擇性保護(hù)莽草酸3位羥基的一步法合成為以莽草酸為中間體繼續(xù)合成其他藥物提供一種簡(jiǎn)便方法。與SA相比，3-PSA在結(jié)構(gòu)上完好保持了SA所具有的三個(gè)手性中心，且選擇性的酯化保護(hù)了其中的3-位羥基，因而在體內(nèi)可能

3、具有與SA相類(lèi)似的抗血栓和減輕局灶性腦缺血損傷等生理活性；單?；揎棔?huì)使3-PSA的脂水分配特性與SA相比得到改善，脂溶性和血腦屏障的穿透能力得到增強(qiáng)。綜上所述，3-位選擇性保護(hù)的SA在手性藥物的合成與改善SA本身的生理活性?xún)蓚€(gè)方面很重要。 本文首先借助液質(zhì)聯(lián)用建立莽草酸及其單?；a(chǎn)物的薄層分析法，包括展開(kāi)系統(tǒng)及顯色方法的選擇。 在合成方面，首先對(duì)莽草酸脂溶性衍生物的酶法合成進(jìn)行初步研究，證實(shí)Novozym435可以對(duì)莽

4、草酸的羥基選擇性的催化?；鴮?duì)莽草酸的羧基無(wú)催化活性。相對(duì)化學(xué)催化劑濃硫酸，二氯亞砜，酶催化不會(huì)發(fā)生消旋，聚合等副反應(yīng)。比較了兩種?；瘎宜狒鸵宜嵋蚁?，它們酰化活性過(guò)強(qiáng)，不利于酶催化體現(xiàn)其優(yōu)勢(shì)。 酶活研究表明酶催化莽草酸棕櫚?；瘯r(shí)可以得到單一的單酰化物，而無(wú)酶催化時(shí)此反應(yīng)不能進(jìn)行。將合成產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化并作進(jìn)一步結(jié)構(gòu)鑒定，發(fā)現(xiàn)Novozym435可以選擇性的催化莽草酸的3位羥基。由于這種合成方法反應(yīng)生成的水不能及時(shí)除去，

5、造成合成轉(zhuǎn)化率不高，增加分離純化的負(fù)擔(dān)。為解決除水問(wèn)題，利用溶劑叔戊醇可以與水形成最低共沸混合物這一性質(zhì)，用減壓蒸餾和流加叔戊醇的方法，在反應(yīng)過(guò)程中除水。新的合成方法在莽草酸與棕櫚酸比例為1:1.24時(shí)將莽草酸的轉(zhuǎn)化率提高至95％。根據(jù)反應(yīng)后混合物的組成，設(shè)計(jì)了新的分離純化方法，避開(kāi)了使用硅膠柱色譜這種限制分離量，污染又嚴(yán)重的分離方法，最終形成制備及分離純化可達(dá)10g級(jí)的工藝。 最后，將非水相酶促酰化方法的適用范圍的推廣，證實(shí)飽