萘丙氨酸衍生物的合成與對(duì)PTP1B PPARα-γ的影響.pdf

1、糖尿病(Diebetesmellitus，DM)是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)慢性終身疾病，其中約有90％的糖尿病患者為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM，Ⅱ型)，許多糖尿病患者伴有血脂異常。胰島素抵抗是Ⅱ型糖尿病患者的主要病理生理特征，PPARγ(PeroxisomeProliferators-ActivatedReceptorγ)激動(dòng)劑為胰島素增敏劑，但同時(shí)會(huì)增加患者體重。PPARα激動(dòng)劑具有降血脂作用，PPARα/γ雙重激動(dòng)劑在提高胰

2、島素敏感性的同時(shí)具有降血脂作用。因此，對(duì)Ⅱ型糖尿炳治療有著非常重要的意義。 近幾年分子生物學(xué)研究表明，PTPases在胰島素信號(hào)途徑中起到重要的負(fù)調(diào)節(jié)作用，而其中蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶1B(ProteinTyrosinePhosphatase1B，PTPlB)的作用尤其顯著。因此，PTPlB的抑制劑能夠增強(qiáng)胰島素的敏感性，有治療Ⅱ型糖尿病以及肥胖等病癥。 本文基于PPARα/γ受體的結(jié)構(gòu)，以PPARα/γ雙重激動(dòng)劑的先導(dǎo)結(jié)

3、構(gòu)MCC-555為模板分子，對(duì)其噻唑烷二酮部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計(jì)了一系列2-酰胺-3-[6-(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙酸類化合物。 本研究共合成了目標(biāo)化合物22個(gè)，結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR、MS、13C-NMR驗(yàn)證。所合成的化合物分別進(jìn)行與PPARα/γ受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)研究和對(duì)PTPlB抑制活性研究。前者藥理結(jié)果測(cè)試正在進(jìn)行中；對(duì)PTPlB抑制活性初步結(jié)果顯示，此類化合物對(duì)PTPlB均具有抑制活性，其中有10個(gè)化合物的抑制活性