TX小鼠銅代謝和肝損害及骨髓干細(xì)胞移植治療TX鼠的研究.pdf

1、肝豆?fàn)詈俗冃?HLD)又名Wilson病(WD)，最早在1912年由英國(guó)學(xué)者KinnearWilson首先報(bào)道。這是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病，由于ATP7B基因突變，銅藍(lán)蛋白合成不足和膽道排銅障礙，金屬銅在肝、腦、腎、角膜等部位沉積，表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的肝損害、錐體外系癥狀、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環(huán)等?！　】紤]到WD是一種常染色體隱性遺傳性疾病，異?；虻募兒献邮强隙〞?huì)發(fā)病的，且隨年齡增長(zhǎng)銅的沉積增多，若不治療病情

2、會(huì)進(jìn)行性加重，如果能在未發(fā)展到肝衰的疾病早期進(jìn)行有效的治療，必將大大改善患者的生活質(zhì)量。那么干細(xì)胞移植如果用于早期患者是否可以起到治療和延緩病情進(jìn)展的作用呢？對(duì)于病情晚期的患者又是否可以成為繼原位肝移植之后的另一有效治療手段呢？為回答這兩個(gè)問(wèn)題，本實(shí)驗(yàn)移植部分的設(shè)計(jì)分兩組：早期治療組和高峰期治療組，以研究對(duì)于疾病不同階段的治療和預(yù)防效果?！　∫接懮鲜鰡?wèn)題，首先要在動(dòng)物水平進(jìn)行研究。目前常用于WD研究的動(dòng)物模型主要有LEC大鼠，TX小

3、鼠和ATP7B基因敲除小鼠。TX鼠是同系繁殖到F68的DL小鼠所產(chǎn)生的自然突變品系，由于A4066G的一個(gè)錯(cuò)義突變，使得ATP7B蛋白第8跨膜區(qū)的1356位蛋氨酸(Met)突變?yōu)槔i氨酸(Val)，造成排銅障礙，產(chǎn)生肝損、低血清銅、低銅藍(lán)蛋白、高組織銅等相似與WD患者的臨床和生化表現(xiàn)，從遺傳背景，銅生化和肝臟病理學(xué)改變等各方面都較好地?cái)M合了WD的表現(xiàn)。本研究的目的：自1980年起，本課題組先后在WD的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制和基因診斷方面做了大