MDR1基因及其多態(tài)性對蘭索拉唑吸收作用的影響.pdf

1、目的： 蘭索拉唑(Lansoprazole，LPZ)是質(zhì)子泵抑制劑，其臨床口服吸收的藥動學(xué)存在較大個體差異。LPZ在人體內(nèi)由具有多態(tài)性的美芬妥因4'-羥化酶(CYP2C19)催化生成羥基蘭索拉唑而代謝消除。CYP2C19代謝酶在不同基因型個體中的活性不同，是致使LPZ藥代動力學(xué)存在個體差異的原因之一。然而P450代謝酶的活性差異只是影響LPZ的代謝消除，對其口服吸收過程并無影響，因此這一因素?zé)o法解釋藥物口服吸收的個體差異。P-糖

2、蛋白(P-glycoprotein，P-gp)被認(rèn)為是一種能量依賴的“藥物溢出泵”(drugeffluxpump)，能把進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出至細(xì)胞外，從而影響藥物的吸收、分布和排泄。人體腸道P-gp表達(dá)或功能的差異是造成其底物的口服吸收出現(xiàn)個體差異的重要原因。已有文獻(xiàn)報道，P-gp編碼基因MDR1的C3435T位點(diǎn)的基因型影響P-gp的表達(dá)和功能。因此，本課題通過研究MDR1多態(tài)性及相應(yīng)P-gp對LPZ吸收的影響，探討LPZ人體口服存在

3、個體差異的機(jī)制，并尋找規(guī)律，為LPZ的個體化合理用藥和臨床療效評估提供理論依據(jù)。 方法： 采用離體外翻小腸囊吸收模型考察P-gp抑制劑維拉帕米與環(huán)孢霉素A對LPZ小腸吸收的影響。18名受試者于試驗當(dāng)日空腹口服30mgLPZ，采集0-16h的外周靜脈血，采用RRLC-MS/MS方法測定其血藥濃度，并分析其藥物代謝動力學(xué)參數(shù)。采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片斷長度多態(tài)性(PCR-RFLP)的方法對所采集全血樣本進(jìn)行MDR1基因型

4、分析。應(yīng)用單因素方差分析比較不同基因型組之間藥物代謝動力學(xué)特征的差別。 結(jié)果： 1.離體外翻小腸囊吸收實驗：與無P-gp逆轉(zhuǎn)劑共孵育的LPZ組比較，100μg·mL-1維拉帕米和20μg·mL-1環(huán)孢霉素A均分別能使LPZ由粘膜側(cè)到漿膜側(cè)的透過量提高1.4倍和1.8倍。證明了P-gp為LPZ吸收的生物屏障。 2.①受試者G2677A/T、C3435T基因分型：根據(jù)酶切產(chǎn)物進(jìn)行MDR1基因分型，結(jié)果標(biāo)明，2677G

5、T/3435CC基因型(簡稱CC型)4人，2677GT/3435TT基因型(簡稱TT型)6人，2677GT/3435CT基因型(簡稱CT型)8人。 ②不同基因型受試者LPZ的藥動學(xué)特征：我們采用Cmax、AUC0-3h、AUC0-∞、和Ka參數(shù)反映LPZ的吸收特點(diǎn)。與在CC、TT、CT型個體Cmax分別為908.3±130.1ng·mL-1、1518.7±324.2ng·mL-1和1645.1±825.7ng·mL-1，CC型受

6、試者的Cmax顯著低于TT、CT型個體。同樣，AUC0-3h在CC型受試者也顯著低于TT、CT型個體，分別為1384.9±211.2ng·h/mL、2722.4±551.9ng·h/mL和3159.5±1269.7ng·h/mL。在CC型、TT型和CT型三種不同基因型受試者的AUC0-∞分別為2730.7±503.8ng·h/mL、4729.1±1384.3ng·h/mL和7790.5±4283.8ng·h/mL，AUC0-∞在CC型個

7、體最低。Ka在基因型CC、TT和CT組的比值為1:2.4:2.8。上述結(jié)果顯示，CC組藥動學(xué)參數(shù)AUC0-∞、Cmax、AUC0-3h和Ka與CT、TT組相比差異具有顯著性(p＜0.05)，而TT與CT組之間差異則無統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)論： P-gP的功能狀態(tài)可影響LPZ的吸收，P-gp編碼基因MDR1外顯子26的不同基因型可能是影響LPZ藥動學(xué)個體差異的重要原因，中國漢族人群2677GT/3435CC型個體對LPZ的口服吸