MDR1基因及其多態(tài)性對蘭索拉唑吸收作用的影響.pdf

1、目的： 蘭索拉唑(Lansoprazole，LPZ)是質(zhì)子泵抑制劑，其臨床口服吸收的藥動學存在較大個體差異。LPZ在人體內(nèi)由具有多態(tài)性的美芬妥因4'-羥化酶(CYP2C19)催化生成羥基蘭索拉唑而代謝消除。CYP2C19代謝酶在不同基因型個體中的活性不同，是致使LPZ藥代動力學存在個體差異的原因之一。然而P450代謝酶的活性差異只是影響LPZ的代謝消除，對其口服吸收過程并無影響，因此這一因素無法解釋藥物口服吸收的個體差異。P-糖

2、蛋白(P-glycoprotein，P-gp)被認為是一種能量依賴的“藥物溢出泵”(drugeffluxpump)，能把進入細胞內(nèi)的藥物泵出至細胞外，從而影響藥物的吸收、分布和排泄。人體腸道P-gp表達或功能的差異是造成其底物的口服吸收出現(xiàn)個體差異的重要原因。已有文獻報道，P-gp編碼基因MDR1的C3435T位點的基因型影響P-gp的表達和功能。因此，本課題通過研究MDR1多態(tài)性及相應P-gp對LPZ吸收的影響，探討LPZ人體口服存在

3、個體差異的機制，并尋找規(guī)律，為LPZ的個體化合理用藥和臨床療效評估提供理論依據(jù)。 方法： 采用離體外翻小腸囊吸收模型考察P-gp抑制劑維拉帕米與環(huán)孢霉素A對LPZ小腸吸收的影響。18名受試者于試驗當日空腹口服30mgLPZ，采集0-16h的外周靜脈血，采用RRLC-MS/MS方法測定其血藥濃度，并分析其藥物代謝動力學參數(shù)。采用聚合酶鏈式反應-限制性片斷長度多態(tài)性(PCR-RFLP)的方法對所采集全血樣本進行MDR1基因型

4、分析。應用單因素方差分析比較不同基因型組之間藥物代謝動力學特征的差別。 結(jié)果： 1.離體外翻小腸囊吸收實驗：與無P-gp逆轉(zhuǎn)劑共孵育的LPZ組比較，100μg·mL-1維拉帕米和20μg·mL-1環(huán)孢霉素A均分別能使LPZ由粘膜側(cè)到漿膜側(cè)的透過量提高1.4倍和1.8倍。證明了P-gp為LPZ吸收的生物屏障。 2.①受試者G2677A/T、C3435T基因分型：根據(jù)酶切產(chǎn)物進行MDR1基因分型，結(jié)果標明，2677G

5、T/3435CC基因型(簡稱CC型)4人，2677GT/3435TT基因型(簡稱TT型)6人，2677GT/3435CT基因型(簡稱CT型)8人。 ②不同基因型受試者LPZ的藥動學特征：我們采用Cmax、AUC0-3h、AUC0-∞、和Ka參數(shù)反映LPZ的吸收特點。與在CC、TT、CT型個體Cmax分別為908.3±130.1ng·mL-1、1518.7±324.2ng·mL-1和1645.1±825.7ng·mL-1，CC型受

6、試者的Cmax顯著低于TT、CT型個體。同樣，AUC0-3h在CC型受試者也顯著低于TT、CT型個體，分別為1384.9±211.2ng·h/mL、2722.4±551.9ng·h/mL和3159.5±1269.7ng·h/mL。在CC型、TT型和CT型三種不同基因型受試者的AUC0-∞分別為2730.7±503.8ng·h/mL、4729.1±1384.3ng·h/mL和7790.5±4283.8ng·h/mL，AUC0-∞在CC型個

7、體最低。Ka在基因型CC、TT和CT組的比值為1:2.4:2.8。上述結(jié)果顯示，CC組藥動學參數(shù)AUC0-∞、Cmax、AUC0-3h和Ka與CT、TT組相比差異具有顯著性(p＜0.05)，而TT與CT組之間差異則無統(tǒng)計學意義。 結(jié)論： P-gP的功能狀態(tài)可影響LPZ的吸收，P-gp編碼基因MDR1外顯子26的不同基因型可能是影響LPZ藥動學個體差異的重要原因，中國漢族人群2677GT/3435CC型個體對LPZ的口服吸