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文檔簡介
1、近年,隨著淋巴管生成因子VEGF-C、VEGF-D以及多種淋巴管內(nèi)皮特異性標(biāo)志物,如淋巴管透明質(zhì)酸受體-1(LYVE-1)、血管內(nèi)皮生長因子受體-3(VEGFR-3)、腎小球足突膜蛋白(podoplanin)和同源異型盒轉(zhuǎn)錄因子(Prox-1)等先后被鑒定,淋巴管生成已成為腫瘤轉(zhuǎn)移研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型的研究表明:VEGF-C和VEGF-D誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)淋巴管生成在促進(jìn)惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用,抗淋巴管生成有望成
2、為抗腫瘤治療的新靶點(diǎn)。人類腫瘤淋巴管生成的機(jī)制和臨床意義已在乳腺癌、黑色素瘤和頭頸癌等多種實(shí)體瘤中有報(bào)道,但結(jié)果頗受爭議,其焦點(diǎn)主要在于:一是瘤內(nèi)是否存在功能性淋巴管?二是在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中,是瘤內(nèi)還是瘤周淋巴管生成起主要作用?目前,對(duì)非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)淋巴管生成領(lǐng)域的研究多集中在VEGF-C/VEGFR-3的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后的關(guān)系上,很少有研究瘤內(nèi)、瘤周淋巴管生成與預(yù)后的關(guān)系
3、。深入探討NSCLC淋巴管生成的機(jī)制及意義,為臨床抗淋巴管生成治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 目的比較VEGFR-3、podoplanin、LYVE-1三種淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物在檢測NSCLC組織中淋巴管生成的價(jià)值,選擇較為可靠的淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物,為進(jìn)一步探討NSCLC瘤內(nèi)、瘤周淋巴管生成機(jī)制,及其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后等臨床病理參數(shù)的關(guān)系提供新的方法。 方法1.病例來源:對(duì)第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院1995年1月1日至2004年12月31日期間
4、、具有詳細(xì)的臨床資料和完整的術(shù)后隨訪記錄的82例NSCLC患者,通過書信、電話和戶籍管理機(jī)構(gòu)等方式,隨訪截止至2005年8月31日。取其手術(shù)后切除組織病理存檔蠟塊,再取8例肺炎性假瘤患者的組織蠟塊做對(duì)照。另取新橋醫(yī)院和大坪醫(yī)院2005年6月1日至8月31日期間的40例手術(shù)后新鮮NSCLC組織,行冰凍切片用以LYVE-1免疫組化染色,所有患者均有完整的臨床記錄,術(shù)前均未接受化療、放療等治療。 2.利用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測CD31、
5、VEGFR-3、podoplanin和VEGF-C在上述82例NSCLC、8例肺炎性假瘤組織石蠟切片和LYVE-1在40例組織冰凍切片中蛋白的表達(dá),光鏡觀察結(jié)果并確定這幾種蛋白的表達(dá)情況,進(jìn)行淋巴管密度(lymphaticvesseldensity,LVD)及微血管密度(microvesseldesity,MVD)計(jì)數(shù);與公認(rèn)的血管內(nèi)皮標(biāo)志物CD31作比較,評(píng)價(jià)VEGFR-3、podoplanin和LYVE-1三種淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物的內(nèi)皮
6、表達(dá)情況;分析VEGF-C與podoplanin陽性LVD、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。 3.結(jié)合臨床病理、隨訪資料分析podoplanin陽性LVD與NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后等臨床病理特征的關(guān)系。 結(jié)果1.CD31和VEGFR-3陽性微管密度具有相關(guān)性(spearman相關(guān)系數(shù)r=0.331,P=0.002);LYVE-1和podoplanin陽性微管密度亦有相關(guān)性(r=0.525,P=0.001),結(jié)合鏡下觀察,表明VEGF
7、R-3陽性管多數(shù)是血管,LYVE-1陽性管極少數(shù)是血管,而podoplanin陽性管未發(fā)現(xiàn)有血管,提示podoplanin和LYVE-1均是較為特異的淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物。VEGF-C表達(dá)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、瘤周podoplanin陽性LVD之間呈正相關(guān)(r=0.463,P=0.000;r=0.367,P=0.001),LVD亦與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正相關(guān)(r=0.354,P=0.001)。 2.NSCLC組織中,瘤周podoplanin陽性LVD
8、在淋巴結(jié)陽性、有淋巴管侵入(LVI)和臨床Ⅲ+Ⅳ期組明顯高于淋巴結(jié)陰性、無LVI和臨床Ⅰ+Ⅱ期組(P<0.01);瘤周podoplanin陽性LVD顯著高于肺炎性假瘤組織及瘤內(nèi)組織(P<0.01),后二者LVD無顯著性差異(P>0.05)。而瘤內(nèi)podoplanin陽性LVD在各臨床病理參數(shù)之間亦無顯著差別(P>0.05)。 3.單因素分析表明,瘤周LVD、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、LVI、病理分期和VEGF-C水平是影響NSCLC患者預(yù)后的
9、因素(P<0.01);Cox模型多因素分析表明,瘤周LVD、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和病理分期是影響NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),高LVD較低LVD預(yù)后差。 結(jié)論1.Podoplanin是較為特異的淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物,VEGF-C的表達(dá)可能誘導(dǎo)了NSCLC瘤周淋巴管生成。 2.瘤周淋巴管對(duì)NSCLC的發(fā)生、發(fā)展起重要作用,而瘤內(nèi)淋巴管是無功能的。 3.高瘤周淋巴管生成是NSCLC患者的有意義的、獨(dú)立的、不良預(yù)
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