非小細(xì)胞肺癌VEGF-C、PTEN表達(dá)與淋巴管生成和淋巴轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究.pdf

1、原發(fā)性支氣管肺癌(primary bronchoginic carcinoma，或稱肺癌)，是指起源于支氣管粘膜上皮或腺體的惡性腫瘤，其中80％以上是非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllung cancer，NSCLC)。其發(fā)病率和死亡率一直居高不下，自上世紀(jì)80年代起，已成為全球范圍內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤。肺癌早期診斷困難，65％的患者在確診時已屬晚期，復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移成為其致死的主要原因。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是NSCLC擴(kuò)散的主要途徑，也是影

2、響手術(shù)根治性及預(yù)后的主要因素。對于大多數(shù)人類惡性腫瘤，腫瘤細(xì)胞通過淋巴管擴(kuò)散到局部淋巴結(jié)是臨床分期的重要指征。在發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤基質(zhì)中，常能發(fā)現(xiàn)淋巴管的增生和擴(kuò)張，但其分子機(jī)制至今尚未充分闡明，淋巴管形成在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的作用還不清楚。在過去的幾十年里，由于缺乏明確的淋巴管生成因子及特異的淋巴管標(biāo)記因子，因此對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展緩慢，大多集中在對血管系統(tǒng)的研究上。近年來發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮生長因子C(vascular endothelia

3、l growth factor C，VEGF-C)及其受體VEGFR-3，研究認(rèn)為VEGF-C是相對特異的淋巴管內(nèi)皮生長因子，與VEGFR-3結(jié)合后可發(fā)生淋巴管內(nèi)皮擴(kuò)張，促使淋巴管形成，從而為研究淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機(jī)制開辟了新的途徑。PTEN是迄今發(fā)現(xiàn)的第一個具有脂質(zhì)磷酸酶和蛋白磷酸酶雙重活性的抑癌基因。PTEN參與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期調(diào)控，突變或缺失可導(dǎo)致腫瘤進(jìn)行性生長。文獻(xiàn)報告人類多種腫瘤中有PTEN突變與缺失，在發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期肺癌中尤

4、其明顯。腫瘤內(nèi)淋巴管密度(lymphaticvesseldensity,LVD)不僅可以反映腫瘤間質(zhì)的淋巴管生成程度，而且是判斷多種惡性腫瘤生物學(xué)行為的參數(shù)。迄今為止，同時觀察NSCLCVEGF-C、PTEN表達(dá)與淋巴管生成和淋巴轉(zhuǎn)移情況，國內(nèi)外鮮有報道。 目的:研究VEGF-C、PTEN在NSCLC內(nèi)表達(dá)及與NSCLC臨床病理生理特征、淋巴管生成和淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)系，以期為NSCLC抗淋巴管生成治療提供策略和依據(jù)。 材料與

5、方法:收集68例NSCLC患者的肺癌組織標(biāo)本和其中30份癌旁正常肺組織標(biāo)本(距癌組織邊緣5cm以上)。全部用10％福爾馬林固定，經(jīng)常規(guī)脫水后石蠟包埋，用免疫組化鏈霉素抗生物素蛋白-過氧化物酶(streptavidinperoxidase，SP)法檢測VEGF-C，PTEN以及新的淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物腎小球足突細(xì)胞膜粘蛋白podoplanin在NSCLC癌組織，癌旁正常肺組織中的表達(dá)，并計數(shù)LVD。采用t檢驗、X2檢驗、Fisher's精確概

6、率法及線性相關(guān)分析，統(tǒng)計分析VEGF-C、PTEN在NSCLC組織中的表達(dá)、與肺癌淋巴管生成的關(guān)系，以及與NSCLC臨床病理生理特征之間的相關(guān)性。 結(jié)果: 1NSCLC組織中VEGF-C陽性表達(dá)率為83.80％(57/68)，癌旁正常組織中的陽性表達(dá)率為16.70％(5/30)，二者比較有顯著性差異(X2=40.396,P<0.01)。NSCLC組織中PTEN陽性表達(dá)率為42.60％(29/68)，癌旁正常組織中的陽性表

7、達(dá)率為86.70％(26/30)，二者比較有顯著性差異(X2=30.077,P<0.01)。NSCLC組織中LVD為20.30±6.01，癌旁正常組織中的LVD為10.55±4.90，二者之間有顯著性差異(t=7.800，P<0.05)。 2VEGF-C在腺癌、鱗癌、腺鱗癌中的陽性率分別為90.30％(28/31)、80.80％(21/26)，72.70％(8/11)，各組間無顯著性差異。PTEN在腺癌、鱗癌，腺鱗癌中的陽性率分

8、別為45.20％(14/31)、42.30％(11/26)、36.40％(4/11)，各組間無顯著性差異。 3.VEGF-C在高中分化和低分化中的陽性表達(dá)率分別為54.50％(12/22)、97.80％(45/46)，二者之間呈顯著性差別(X2=17.491，P<0.01)；PTEN在高中分化和低分化中的陽性表達(dá)率分別為86.40％(19/22)、21.70％(10/46)，二者之間呈顯著性差別(X2=25.411,P<0.01

9、)。 4.VEGF-C在I+II、III期NSCLC中的陽性表達(dá)率分別為60.00％(12/20)、93.80％(45/48)。PTEN在I+II，III期NSCLC中的陽性表達(dá)率分別為80.00％(16/20)、27.10％(13/48)。在III期NSCLC中VEGF-C陽性表達(dá)率顯著高于其在Ⅰ+Ⅱ中的表達(dá)(X2=6.016，P<0.01)；PTEN在Ⅲ期NSCLC中陽性表達(dá)率顯著低于其在I+II中的表達(dá)(X2=16.162

10、，P<0.01)。 5.按照有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，將68例NSCLC標(biāo)本分為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。VEGF-C在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽性率為88.10％(52/59)，在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組陽性率為55.60％(5/9)。PTEN在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽性率分別為37.30％(22/37)、88.90％(8/9)。VEGF-C、PTEN陽性表達(dá)率在兩組間均有顯著性差異(X2=3.946,P<0.05；X2=6.470,P<0.0

11、5)。 6.在NSCLC組織中，VEGF-C陽性組的LVD為22.31±4.20，陰性組的LVD為17.90±4.80，二者相比差異有顯著性(t=3.117，P<0.05)；PTEN陽性組的LVD為16.10±5.30，陰性組的LVD為21.10±4.80，二者相比差異有顯著性(t=4.062，P<0.05)；淋巴結(jié)陽性組的LVD為21.90±5.90，淋巴結(jié)陰性組的LVD16.51±5.50，二者相比差異有顯著性(t=2.57

12、3，P<0.05)。 7.VEGF-C、PTEN在NSCLC中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.2672，X2=17.818，P<0.01)。 結(jié)論: 1.VEGF-C、PTEN在NSCLC組織中分別表現(xiàn)為高表達(dá)和低表達(dá)。VEGF-C，PTEN的表達(dá)與NSCLC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，TNM分期、腫瘤分化程度相關(guān)，而與NSCLC的組織學(xué)分類無關(guān)。 2.NSCLC組織中淋巴管生成活躍，淋巴管密度明顯增高。VEGF-C、PT