乳腺癌放化療耐受及其逆轉(zhuǎn)途徑的機(jī)制研究.pdf

1、近半個(gè)世紀(jì)以來，全球醫(yī)學(xué)及相關(guān)學(xué)科研究人員的共同努力使腫瘤的治療及預(yù)后改善取得了很大進(jìn)展。然而臨床上仍有相當(dāng)一部分腫瘤患者對治療不敏感，也有一些患者在治療初期對藥物敏感，但在后期出現(xiàn)對多種治療藥物的耐受。這兩種現(xiàn)象都源于耐藥性腫瘤細(xì)胞的存在，并已成為導(dǎo)致抗腫瘤治療失敗的主要原因。腫瘤耐藥性是一種多因素導(dǎo)致的復(fù)雜現(xiàn)象，涉及包括藥物被過快清除或只有少量藥物能到達(dá)腫瘤部位、藥物入胞后被跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白泵出而導(dǎo)致胞內(nèi)藥物濃度過低、治療誘導(dǎo)的細(xì)胞周期

2、停滯導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對其他細(xì)胞周期依賴性藥物產(chǎn)生耐受等在內(nèi)的多種機(jī)制，但其機(jī)理尚未完全明確。
　　 近年來，一些臨床前及臨床研究提示類固醇激素及其受體會(huì)干擾抗腫瘤藥物的治療療效。例如，我們的前期研究工作證實(shí)糖皮質(zhì)激素(如地塞米松)能顯著抑制抗微管類化療藥物的體內(nèi)外抗腫瘤療效。近期，通過基因轉(zhuǎn)染途徑，我們建立了一對同源性雌激素受體陰性/陽性人乳腺癌體系(BC-V/BC-ER)，并結(jié)合其他野生型雌激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞系，我們證實(shí)雌激素

3、(EST)及雌激素受體α(ER)能顯著干擾紫杉醇的體外抗腫瘤療效，并在國內(nèi)外率先證實(shí)雌激素受體下調(diào)劑氟維司群(Fulvestrant，ICI182，780)能有效逆轉(zhuǎn)EST/ER介導(dǎo)的對紫杉醇的耐藥性，相關(guān)研究成果已發(fā)表在CancerRes上?？紤]到超過65％的乳腺癌組織過表達(dá)ER，我們的前期研究工作為揭示臨床ER陽性腫瘤的耐藥性機(jī)制、尋求逆轉(zhuǎn)耐藥性的途徑提供了重要的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　 另一方面，腫瘤是多因素多環(huán)節(jié)疾病，綜合

4、治療是最常用的腫瘤治療策略。因抗癌機(jī)理不同，聯(lián)用的治療方法間可產(chǎn)生疊加、協(xié)同或拮抗等效應(yīng)。如何制定和優(yōu)化綜合治療方案一直是腫瘤學(xué)的重要研究領(lǐng)域。由于抗微管類化療藥物能誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在對放療最敏感的G2/M期，因此傳統(tǒng)假說認(rèn)為聯(lián)用抗微管藥物和放療能因前者的放療增敏作用而提高療效。盡管有一些研究報(bào)道支持上述假說，但也有一些臨床前實(shí)驗(yàn)及臨床觀察發(fā)現(xiàn)抗微管藥物與放療聯(lián)用不能產(chǎn)生預(yù)期的協(xié)同或疊加療效。我們近期的研究發(fā)現(xiàn)，放療在人乳腺癌。BCap

5、37和口腔上皮癌KB細(xì)胞中可誘導(dǎo)G2細(xì)胞周期停滯，從而阻斷紫杉醇及長春新堿類化療藥誘導(dǎo)的有絲分裂期停滯和細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對治療耐受，并誘導(dǎo)放療與化療間產(chǎn)生細(xì)胞周期依賴性的拮抗效應(yīng)。這可能是導(dǎo)致放療與抗微管藥物聯(lián)用效果不理想的重要機(jī)理，相關(guān)研究成果已發(fā)表在ClinCancerRes和IJROBP上。
　　 在上述前期工作基礎(chǔ)上，并緊緊圍繞腫瘤耐藥性及其逆轉(zhuǎn)途徑這一腫瘤學(xué)領(lǐng)域棘手、重要的問題，我們在本課題中著重開展了兩方面的研

6、究工作：一方面，利用我們特有的ER-/ER+乳腺癌細(xì)胞系(BC-V/BC-ER)，結(jié)合野生型ER-(MDA-MB-468)和ER+(T47D)乳腺癌細(xì)胞系，研究了EST/ER是否影響乳腺癌對臨床常用的長春新堿類化療藥物的敏感性，并率先在國內(nèi)外探索了聯(lián)用氟維司群能否逆轉(zhuǎn)EST/ER介導(dǎo)的耐藥性或增加ER+乳腺癌對該類化療藥物的體外敏感性；另一方面，鑒于放療與抗微管類化療藥物之間的拮抗效應(yīng)源于放療誘導(dǎo)的G2細(xì)胞周期停滯，我們在本課題中探索了

7、G2細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑(UCN-01)能否克服放療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞耐藥性，從而在減弱或逆轉(zhuǎn)放療與抗微管類藥物間拮抗效應(yīng)的同時(shí)增加聯(lián)合治療的體外抗癌療效。
　　 本課題的研究結(jié)果證實(shí)EST對ER-的BC-V和MDA-MB-468細(xì)胞對化療敏感性的影響甚微，但EST/ER通路的激活顯著降低ER+的BC-ER和T47D細(xì)胞對長春堿和長春瑞濱的敏感性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)EST/ER對化療誘導(dǎo)的有絲分裂期停滯影響不大，但顯著抑制了化療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞

8、凋亡。此外，我們在國內(nèi)外首次證實(shí)了聯(lián)用氟維司群能有效逆轉(zhuǎn)此耐藥性，顯著增加ER+乳腺癌對上述化療藥物的體外敏感性。同時(shí)，我們首次在國內(nèi)外率先證實(shí)，G2細(xì)胞周期關(guān)卡消除劑UCN-01能有效減弱/逆轉(zhuǎn)放療與紫杉醇和長春新堿之間的拮抗效應(yīng)，消除放療引起的腫瘤細(xì)胞耐藥性，最終顯著提高聯(lián)合治療的抗腫瘤療效。我們的研究發(fā)現(xiàn)提示G2細(xì)胞周期關(guān)卡消除劑可能在增效放療與化療聯(lián)合治療方案方面具有重要應(yīng)用價(jià)值?？紤]到目前有關(guān)G2細(xì)胞周期關(guān)卡消除劑用于腫瘤治療