乳腺癌放化療耐受及其逆轉(zhuǎn)途徑的機制研究.pdf

1、近半個世紀以來，全球醫(yī)學及相關(guān)學科研究人員的共同努力使腫瘤的治療及預后改善取得了很大進展。然而臨床上仍有相當一部分腫瘤患者對治療不敏感，也有一些患者在治療初期對藥物敏感，但在后期出現(xiàn)對多種治療藥物的耐受。這兩種現(xiàn)象都源于耐藥性腫瘤細胞的存在，并已成為導致抗腫瘤治療失敗的主要原因。腫瘤耐藥性是一種多因素導致的復雜現(xiàn)象，涉及包括藥物被過快清除或只有少量藥物能到達腫瘤部位、藥物入胞后被跨膜轉(zhuǎn)運蛋白泵出而導致胞內(nèi)藥物濃度過低、治療誘導的細胞周期

2、停滯導致腫瘤細胞對其他細胞周期依賴性藥物產(chǎn)生耐受等在內(nèi)的多種機制，但其機理尚未完全明確。
　　 近年來，一些臨床前及臨床研究提示類固醇激素及其受體會干擾抗腫瘤藥物的治療療效。例如，我們的前期研究工作證實糖皮質(zhì)激素(如地塞米松)能顯著抑制抗微管類化療藥物的體內(nèi)外抗腫瘤療效。近期，通過基因轉(zhuǎn)染途徑，我們建立了一對同源性雌激素受體陰性/陽性人乳腺癌體系(BC-V/BC-ER)，并結(jié)合其他野生型雌激素受體陽性乳腺癌細胞系，我們證實雌激素

3、(EST)及雌激素受體α(ER)能顯著干擾紫杉醇的體外抗腫瘤療效，并在國內(nèi)外率先證實雌激素受體下調(diào)劑氟維司群(Fulvestrant，ICI182，780)能有效逆轉(zhuǎn)EST/ER介導的對紫杉醇的耐藥性，相關(guān)研究成果已發(fā)表在CancerRes上。考慮到超過65％的乳腺癌組織過表達ER，我們的前期研究工作為揭示臨床ER陽性腫瘤的耐藥性機制、尋求逆轉(zhuǎn)耐藥性的途徑提供了重要的理論和實驗依據(jù)。
　　 另一方面，腫瘤是多因素多環(huán)節(jié)疾病，綜合

4、治療是最常用的腫瘤治療策略。因抗癌機理不同，聯(lián)用的治療方法間可產(chǎn)生疊加、協(xié)同或拮抗等效應。如何制定和優(yōu)化綜合治療方案一直是腫瘤學的重要研究領(lǐng)域。由于抗微管類化療藥物能誘導細胞周期停滯在對放療最敏感的G2/M期，因此傳統(tǒng)假說認為聯(lián)用抗微管藥物和放療能因前者的放療增敏作用而提高療效。盡管有一些研究報道支持上述假說，但也有一些臨床前實驗及臨床觀察發(fā)現(xiàn)抗微管藥物與放療聯(lián)用不能產(chǎn)生預期的協(xié)同或疊加療效。我們近期的研究發(fā)現(xiàn)，放療在人乳腺癌。BCap

5、37和口腔上皮癌KB細胞中可誘導G2細胞周期停滯，從而阻斷紫杉醇及長春新堿類化療藥誘導的有絲分裂期停滯和細胞凋亡，導致腫瘤細胞對治療耐受，并誘導放療與化療間產(chǎn)生細胞周期依賴性的拮抗效應。這可能是導致放療與抗微管藥物聯(lián)用效果不理想的重要機理，相關(guān)研究成果已發(fā)表在ClinCancerRes和IJROBP上。
　　 在上述前期工作基礎(chǔ)上，并緊緊圍繞腫瘤耐藥性及其逆轉(zhuǎn)途徑這一腫瘤學領(lǐng)域棘手、重要的問題，我們在本課題中著重開展了兩方面的研

6、究工作：一方面，利用我們特有的ER-/ER+乳腺癌細胞系(BC-V/BC-ER)，結(jié)合野生型ER-(MDA-MB-468)和ER+(T47D)乳腺癌細胞系，研究了EST/ER是否影響乳腺癌對臨床常用的長春新堿類化療藥物的敏感性，并率先在國內(nèi)外探索了聯(lián)用氟維司群能否逆轉(zhuǎn)EST/ER介導的耐藥性或增加ER+乳腺癌對該類化療藥物的體外敏感性；另一方面，鑒于放療與抗微管類化療藥物之間的拮抗效應源于放療誘導的G2細胞周期停滯，我們在本課題中探索了

7、G2細胞周期調(diào)節(jié)劑(UCN-01)能否克服放療誘導的腫瘤細胞耐藥性，從而在減弱或逆轉(zhuǎn)放療與抗微管類藥物間拮抗效應的同時增加聯(lián)合治療的體外抗癌療效。
　　 本課題的研究結(jié)果證實EST對ER-的BC-V和MDA-MB-468細胞對化療敏感性的影響甚微，但EST/ER通路的激活顯著降低ER+的BC-ER和T47D細胞對長春堿和長春瑞濱的敏感性。進一步研究發(fā)現(xiàn)EST/ER對化療誘導的有絲分裂期停滯影響不大，但顯著抑制了化療誘導的腫瘤細胞

8、凋亡。此外，我們在國內(nèi)外首次證實了聯(lián)用氟維司群能有效逆轉(zhuǎn)此耐藥性，顯著增加ER+乳腺癌對上述化療藥物的體外敏感性。同時，我們首次在國內(nèi)外率先證實，G2細胞周期關(guān)卡消除劑UCN-01能有效減弱/逆轉(zhuǎn)放療與紫杉醇和長春新堿之間的拮抗效應，消除放療引起的腫瘤細胞耐藥性，最終顯著提高聯(lián)合治療的抗腫瘤療效。我們的研究發(fā)現(xiàn)提示G2細胞周期關(guān)卡消除劑可能在增效放療與化療聯(lián)合治療方案方面具有重要應用價值?？紤]到目前有關(guān)G2細胞周期關(guān)卡消除劑用于腫瘤治療