SLE患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與外周血淋巴細(xì)胞對(duì)免疫抑制劑耐受性差異的研究.pdf

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以T淋巴細(xì)胞功能異常、B淋巴細(xì)胞高度活化，抗核抗體等自身抗體大量產(chǎn)生為特征的多系統(tǒng)受累的自身免疫病。目前病因未明，尚缺乏理想的治療方法。尋求相對(duì)創(chuàng)傷小、簡(jiǎn)便、安全，易于臨床應(yīng)用的治療方法已成為目前國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。 造血干細(xì)胞移植術(shù)是近年來SLE治療新進(jìn)展中的研究熱點(diǎn)。大劑量免疫抑制劑清髓聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療，在臨床應(yīng)用中能有效緩解病情

2、，其研究工作已經(jīng)取得許多重大的進(jìn)展，讓我們看到了曙光，說明其機(jī)理是可行的。但仍存在許多問題，一是復(fù)發(fā)的可能，二是移植前大劑量免疫抑制劑清髓，大大增加了治療的風(fēng)險(xiǎn)，且技術(shù)要求高，費(fèi)用高昂，限制了其在臨床的推廣應(yīng)用。 然而從自體造血干細(xì)胞移植術(shù)中我們?nèi)匀坏玫絾l(fā)，自身免疫和自身耐受之間是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡過程，只要給予適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)與干預(yù)，SLE患者體內(nèi)紊亂的免疫系統(tǒng)是可以得到糾正的。因此，我們?cè)O(shè)想：能否避開高風(fēng)險(xiǎn)、高花費(fèi)的清髓，而利用相對(duì)清

3、髓而言小劑量的免疫抑制劑多次破壞SLE患者體內(nèi)異常活化的淋巴細(xì)胞，抑制其生長(zhǎng)、增殖，逐漸削弱自身免疫的力量的同時(shí)，多次自體動(dòng)員的骨髓干細(xì)胞在外周血中存活并發(fā)揮其造血和免疫系統(tǒng)重建的作用，逐漸扶持自身耐受的力量，最終使機(jī)體恢復(fù)正常的免疫平衡系統(tǒng)? 實(shí)現(xiàn)這一設(shè)想有兩個(gè)必備條件：一是自體骨髓干細(xì)胞動(dòng)員的可行性；二是SLE患者骨髓干細(xì)胞和外周血淋巴細(xì)胞對(duì)免疫抑制劑必須存在耐受性差異。骨髓干細(xì)胞有很強(qiáng)的可塑性，在生理或病理的情況下可能被“

4、征募”到循環(huán)中參與遠(yuǎn)處多種組織的再生，但這種“自發(fā)”的“征募”作用較弱，有研究者想到利用骨髓干細(xì)胞動(dòng)員劑將其“驅(qū)趕”到外周血中，從而使外周血中的干細(xì)胞達(dá)到治療數(shù)量，從而發(fā)揮修復(fù)損傷的作用。目前，被國際上批準(zhǔn)使用于骨髓干細(xì)胞動(dòng)員的動(dòng)員劑有粒細(xì)胞刺激因子(G-CSF)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，新的干細(xì)胞動(dòng)員藥物也可望不久用于臨床。由于骨髓干細(xì)胞動(dòng)員具有無創(chuàng)傷、方法簡(jiǎn)便、易臨床開展應(yīng)用的特點(diǎn)，可能可以作為一種全新的自體骨

5、髓干細(xì)胞移植的方法應(yīng)用于臨床，具有廣闊的應(yīng)用前景。這均說明自體骨髓干細(xì)胞動(dòng)員確實(shí)具有可行性。 激素和免疫抑制劑對(duì)自身免疫的削弱作用足公認(rèn)的，大量的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了它們對(duì)異?；罨牧馨图?xì)胞具有一定程度的殺傷作用。 在臨床應(yīng)用免疫抑制劑治療SLE的過程中我們發(fā)現(xiàn)，骨髓抑制的出現(xiàn)與免疫抑制劑有一定的劑量療程依賴關(guān)系，短期應(yīng)用常規(guī)治療劑量的免疫抑制劑，不少患者體內(nèi)異常活化的淋巴細(xì)胞被抑制但并未出現(xiàn)明顯的骨髓抑制現(xiàn)象；當(dāng)長(zhǎng)期大劑

6、量應(yīng)用時(shí)，才容易出現(xiàn)白細(xì)胞減少等骨髓抑制的表現(xiàn)。因此我們有理由推測(cè)SLE患者骨髓干細(xì)胞和外周血淋巴細(xì)胞對(duì)免疫抑制劑可能存在耐受性差異。 骨髓中主要包含兩大類干細(xì)胞：造血干細(xì)胞(HSC)和間充質(zhì)干細(xì)(MSC)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells,BM-MSC)，是骨髓中除了造血干細(xì)胞以外重要的功能細(xì)胞群，具有高度自我更新和多向分化的潛能，并具有支持造血和免疫調(diào)節(jié)作用。在不同的誘導(dǎo)

7、條件下，可分化為多種造血細(xì)胞以外的組織細(xì)胞。近年來研究還發(fā)現(xiàn)BM-MSC具有獨(dú)特的免疫學(xué)特性。大量的體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明它具有誘導(dǎo)免疫耐受和免疫抑制的特性。BM-MSC由于缺乏協(xié)同刺激分子，不能產(chǎn)生第二信號(hào)，將導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞無能，從而可誘導(dǎo)免疫耐受，說明BM-MSC無免疫原性，能誘導(dǎo)免疫耐受，有促進(jìn)免疫重建的作用。 目前國外已有相關(guān)的研究報(bào)道證實(shí)骨髓造血干細(xì)胞對(duì)CTX等免疫抑制劑在一定程度上存在耐受性。但在免疫抑制劑對(duì)BM-MS