白血病相關(guān)致病基因突變與單核苷酸多態(tài)性的研究.pdf

1、關(guān)于白血病分子發(fā)病機(jī)制研究目前認(rèn)為有兩類突變或基因重排起重要作用.一類突變或基因重排累及酪氨酸激酶基因,賦予造血前體細(xì)胞增殖和/或生存優(yōu)勢,如慢性粒細(xì)胞白血病(CML)中BCR/ABL融合基因;另一類主要累及造血調(diào)控相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子,使造血細(xì)胞分化阻滯、凋亡受抑,如急性髓性白血病(AML)中PML/RARá融合基因和C/EBPá變;兩類突變或基因重排合并作用導(dǎo)致AML(包括CML急變)的發(fā)生.深入研究兩類基因突變對(duì)闡述AML發(fā)病機(jī)制及今后靶

2、向治療具有重要意義.該文第一部分主要研究第二類突變?cè)贏ML尤其是CML急變機(jī)制中的作用.我們選取了一系列重要的造血調(diào)控相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子如TEL,a-catenin,Bmi-l,SCL,Lmo2 GATA2,C/EBP?,C/EBPa,C/EBP?,.ICSBP,NOTCHl等,通過PCR結(jié)合測序篩查該類基因編碼區(qū),結(jié)果在CML急性變患者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的GATA2轉(zhuǎn)錄因子的點(diǎn)突變(T>G L359V),該突變位于5號(hào)外顯子,改變氨基酸編碼亮氨酸

3、為纈氨酸.40例CML急性變患者中共發(fā)現(xiàn)5例(5/40,12.5％),而慢性期未發(fā)現(xiàn)該突變.該文第二部分我們著重研究第一類突變,即造血相關(guān)酪氨酸激酶如FLT3、PDGFRa、KDR、CSF2Ra及其下游負(fù)性調(diào)控分子如SOCS1、PIAS3、SHIP等.通過PCR和克隆測序在中國人群血液腫瘤患者中研究了FLT3近膜區(qū)ITD突變,評(píng)價(jià)其與白血病發(fā)生和預(yù)后的關(guān)系.而值得注意的是,FLT3突變(包括FLT3-ITD和Asp835點(diǎn)突變)與繼發(fā)于