多西紫杉醇長循環(huán)脂質體的研究.pdf

1、目的：（1）建立多西紫杉醇長循環(huán)脂質體（Doce-lipo）的制備工藝、凍干工藝及質量標準。（2）考察Doce-lipo在動物體內的代謝及分布情況并初步考察該脂質體的安全性。
　　方法：本試驗通過篩選干膜法、注入法、復乳法、反相蒸發(fā)法等方法制備脂質體，最終確定了以反相蒸發(fā)法制備 Doce-lipo。并通過單因素試驗對反相蒸發(fā)法進行了進一步考察，包括磷脂種類、磷脂含量、藥脂比、磷脂與膽固醇比例、油相種類、F-127用量、乳化過程中水

2、相與油相比例、剪切速率、攪拌時間等因素對Doce-lipo性質的影響，篩選出最佳制備工藝。并對質量研究方法如含量測定方法和包封率測定方法進行了方法篩選和方法學研究。
　　以外觀、再分散性、包封率、粒徑為評價指標，優(yōu)選了Doce-lipo凍干針劑的處方和制備工藝，通過對Doce-lipo凍干針劑的凍干復溶樣品的穩(wěn)定性和初步安全性進行了考察。
　　在大鼠體內藥物動力學研究中，以反相高效液相色譜法分別測定了靜脈給予Doce-lip

3、o(表面為F-127修飾)、Doce普通脂質體(表面無修飾)和Doce-注射劑后大鼠體內多西紫杉醇的藥物濃度-時間曲線，并求算藥動學參數(shù)。
　　選用小鼠為動物模型，以Doce注射劑為對照，研究了Doce-lipo凍干針劑體內分布過程，探索了Doce-lipo凍干針劑體內分布和代謝特征。
　　結果：根據篩選的最佳處方及工藝，制備得的脂脂體平均包封率為90.3％、平均粒徑126±35nm。以Sephadex-G50柱層層析來測定

4、脂質體的包封率簡便、準確。
　　以海藻糖、蔗糖為最佳的凍干保護劑制備的凍干針劑在再分散性、包封率、粒徑等方面考察均符合要求。凍干復溶樣品的相轉變溫度為81℃，表明該脂膜較穩(wěn)定。對Doce-lipo凍干制劑的穩(wěn)定性和初步安全性進行了考察，表明 Doce-lipo在血中48小時仍能保持形態(tài)完整，加速2個月粒徑及分布、包封率等主要質量指標仍合格，無血管刺激性，溶血性，且Doce注射液組和Doce-lipo組注射LD50分別為87.1±3

5、.7 mg/kg和198.5±7.0 mg/kg，表明Doce-lipo的急毒明顯低于Doce注射液。
　　大鼠的體內代謝實驗表明，Doce-lipo(表面為F-127修飾)與其他兩組組相比，Doce-lipo血液中停留時間在6h以上，而注射劑為2h，普通脂質體為3h。在延長血中停留時間的同時，在AUC這項主要藥動學參數(shù)也有顯著差異。
　　小鼠體內分布實驗表明，Doce-lipo在小鼠各器官分布達24小時以上，在肝臟中，48