糖皮質(zhì)激素受體基因多態(tài)性與大皰性類天皰瘡相關(guān)性研究.pdf

1、大皰性類天皰瘡（bullous pemphigiod，BP）是一種慢性自身免疫性皮膚黏膜病。它的治療一直被大家所關(guān)注。目前系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素仍作為治療BP的一線方案，糖皮質(zhì)激素治療BP可以有效控制病情、降低病死率，故經(jīng)確診BP后，應(yīng)及時(shí)、足量、規(guī)律地應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。但長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素常引起一些不良反應(yīng)，尤其是對于老年人，甚至導(dǎo)致病死率增高。在臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)老齡和大劑量使用糖皮質(zhì)激素是最主要的致命性危險(xiǎn)因素，所以正確掌握糖皮

2、質(zhì)激素的初始劑量，病情控制后適時(shí)減量及皮損消退后維持治療尤為重要。對于BP個(gè)體化治療，要根據(jù)患者的嚴(yán)重程度、黏膜損害情況、并發(fā)癥、院內(nèi)醫(yī)療條件和藥物不良反應(yīng)來制定合理的治療方案。但對于具體患者，尤其那些伴發(fā)基礎(chǔ)疾病較多的老年患者，如何做到治療劑量個(gè)體化值得進(jìn)一步探討。
　　隨著糖皮質(zhì)激素的廣泛應(yīng)用，BP的治愈率得到較大提高，盡管如此仍有部分患者難以獲得有效的治療，失敗的重要原因之一是對治療藥物存在耐藥，因而研究藥物耐藥產(chǎn)生機(jī)制，對

3、提高疾病的治愈率以及預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生具有重要的臨床意義。作為治療 BP的首選藥物--糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）的效應(yīng)是由糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的，然而不同個(gè)體對GC治療的反應(yīng)存在較大差異，甚至出現(xiàn)治療抵抗。由此可見，闡明糖皮質(zhì)激素耐藥機(jī)制將對BP治療具有重要影響，目前對于糖皮質(zhì)激素原發(fā)耐藥的機(jī)制并不明確，多數(shù)研究從激素受體角度探討激素耐藥機(jī)制，主要集中在對激素

4、受體基因的研究。研究報(bào)道，糖皮質(zhì)激素受體基因（nuclear receptor subfamily3，group C，member1，NR3C1）多態(tài)性對GR的功能產(chǎn)生影響，被認(rèn)為是GC抵抗的重要分子機(jī)制之一，目前已發(fā)現(xiàn)與 GC敏感性相關(guān)的基因主要有：ER22/23EK、N363S、BC1I、9β等。
　　第一部分88例大皰性類天皰瘡回顧性臨床分析
　　目的：
　　總結(jié)大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoi

5、d，BP)的臨床特點(diǎn)及治療經(jīng)驗(yàn)，以探求治療BP的最佳治療方案。
　　方法：
　　收集河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科2006年1月-2013年12月期間收治的88例BP住院患者的病歷資料,對患者的發(fā)病年齡、病程、病損特點(diǎn)、病情嚴(yán)重程度、并發(fā)癥、組織病理及免疫熒光病理、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、住院時(shí)間、治療方案、臨床療效進(jìn)行回顧性分析。
　　結(jié)果：
　　88例患者中，其中男性45例，女性43例,男：女=1.05：1，年齡28～9

6、5歲，平均年齡(65.53±16.83)歲，其中<40歲的2例（2.27％），40～60歲的16例（18.2%），≥60歲的70例（79.5%）；病程7d～4年,平均(5.17士8.19)個(gè)月,<3個(gè)月87例,3-12個(gè)月1例,≥12月0例。首次發(fā)病81例,復(fù)發(fā)7例。臨床治愈30例，好轉(zhuǎn)53例，未愈4例，死亡1例。
　　結(jié)論：
　　1大皰性類天皰瘡多見于老年人，輕中重患者發(fā)病年齡及性別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2大皰性類天皰

7、瘡伴發(fā)基礎(chǔ)疾病多，其中循環(huán)系統(tǒng)疾病的比率最高，伴發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的BP患者病情較重。
　　3免疫熒光檢查和組織病理是確診的主要依據(jù)，直接免疫熒光主要為基底膜帶IgG、C3線性熒光，IIF檢測抗體陽性率與皮損嚴(yán)重程度不相平行。
　　4病情輕重和粘膜損害是影響激素初始量和最大控制量等指標(biāo)的重要因素。中重癥患者可通過聯(lián)合免疫抑制劑控制BP病情及減少激素用量，免疫抑制劑的選擇應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，提高患者生活質(zhì)量。
　　5對于常規(guī)治療無

8、效，且對大劑量糖皮質(zhì)激素?zé)o禁忌癥的病例，可以應(yīng)用糖皮質(zhì)激素沖擊療法。
　　6系統(tǒng)使用GC聯(lián)合免疫抑制劑仍然是BP的首選療法，但GC外用的有效性和安全性已被越來越多的學(xué)者認(rèn)可。
　　7根據(jù)皮損面積在急性期選擇適當(dāng)?shù)目刂苿┝?；隨訪期控制合理的減藥速度。
　　第二部分糖皮質(zhì)激素受體基因多態(tài)性與大皰性類天皰瘡糖皮質(zhì)激素抵抗的相關(guān)性研究
　　目的:
　　檢測糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid recepto

9、r，GR）基因N363S、ER22/23EK、 BclI、9β多態(tài)性，探討其與大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid,BP）糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）抵抗的相關(guān)性。將明確糖皮質(zhì)激素抵抗產(chǎn)生機(jī)制，進(jìn)一步預(yù)測激素治療的反應(yīng)性，為調(diào)節(jié)激素用量提供依據(jù)，對可能發(fā)生激素抵抗的BP患者早期采用聯(lián)合免疫制劑等措施，避免盲目大劑量使用激素帶來的副反應(yīng)，使患者獲得較多的收益。同時(shí)，本研究也將填補(bǔ)關(guān)于糖皮質(zhì)激素受體基因多態(tài)性與大皰性類天皰瘡相

10、關(guān)性研究的空白。
　　方法：
　　2006年1月-2013年12月入住我院皮膚科的40例激素敏感組、48例激素抵抗組及42例健康對照組,應(yīng)用SNaPshotSNP分型技術(shù)對3組GR基因N363S、ER22/23EK、 BclI、9β進(jìn)行多態(tài)性分析，判斷其與激素抵抗的相關(guān)性。
　　結(jié)果：
　　激素敏感組、激素抵抗組和健康對照組均檢出BclI有3種基因型CC、CG、GG；3組GR基因位點(diǎn)N363S、ER22/23EK

11、、9β均未發(fā)現(xiàn)有基因突變，不存在多態(tài)性。4個(gè)位點(diǎn)基因型分布比較發(fā)現(xiàn)，3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。
　　結(jié)論：
　　1糖皮質(zhì)激素受體基因位點(diǎn) BclI在本組大皰性類天皰患者中發(fā)現(xiàn)基因突變。
　　2糖皮質(zhì)激素受體基因位點(diǎn)N363S、ER22/23EK、9β在本組大皰性類天皰患者中未發(fā)現(xiàn)基因突變。
　　3糖皮質(zhì)激素受體基因N363S、ER22/23EK、BclI、9β多態(tài)性與大皰性類天皰瘡的臨床特點(diǎn)、治療結(jié)果