細胞代謝網(wǎng)絡的結(jié)構(gòu)、功能與進化研究.pdf

1、細胞代謝是維持生命所必不可少的過程。在代謝過程中，通過特定的生物化學反應，一些物質(zhì)被分解，從而為基本的生命過程提供能量，同時合成另一些生命所必需的物質(zhì)。發(fā)生在某物種的活細胞內(nèi)所有代謝反應構(gòu)成了此物種的代謝網(wǎng)絡。盡管在不同的物種中有大量的代謝反應，代謝網(wǎng)絡卻是高度保守的。隨著很多物種的基因組測序項目的展開，人們獲得了許多全基因組序列，因而能夠從全基因組信息中可靠地重建物種特異的代謝網(wǎng)絡。因此從代謝網(wǎng)絡預測功能就成為后基因組時代研究的基本問

2、題之一。分析代謝網(wǎng)絡有助于理解和利用細胞代謝過程，并可能促進發(fā)酵技術和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。另一方面，代謝網(wǎng)絡的拓撲結(jié)構(gòu)能反映它的形成和進化的動力學，對網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的研究能幫助我們了解生命進化的歷史。 本論文從研究代謝網(wǎng)絡的拓撲結(jié)構(gòu)出發(fā)，探索其結(jié)構(gòu)、功能及進化之間的相互關系?；谝延械拇x網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫，重構(gòu)了75個物種的全基因組代謝網(wǎng)絡，其中包含8個真核生物、56個細菌和11個古菌物種。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了這些網(wǎng)絡共同的一些拓撲特征，以及這些結(jié)構(gòu)特

3、性所具有的功能和進化意義。 論文首先研究了代謝網(wǎng)絡的全局拓撲特征。提出了一個展開的蝴蝶結(jié)模型，對代謝網(wǎng)絡的宏觀的蝴蝶結(jié)結(jié)構(gòu)給出了清晰的可視化。該模型所揭示的拓撲模式有助于設計專門針對代謝網(wǎng)絡的更有效的算法。這個粗?；膱D還使網(wǎng)絡中的脆弱連接可視化，這有可能對疾病研究和藥靶識別有著重要的意義。通過對代謝網(wǎng)絡蝴蝶結(jié)結(jié)構(gòu)的進一步研究發(fā)現(xiàn)，蝴蝶結(jié)的中心結(jié)(knot)富集雙向連接，并含有一個緊致連接的主核(maincore)。而且，三個重

4、要代謝途徑-糖酵解(glycolysis)，三羧酸循環(huán)(tricarboxylicacid，TCA)和戊糖磷酸循環(huán)(pentosephosphatepathway)占主核中代謝的大多數(shù)。該特征說明蝴蝶結(jié)結(jié)構(gòu)在保持代謝系統(tǒng)的穩(wěn)健性上具有功能意義。 然后著重研究代謝網(wǎng)絡的模塊化拓撲特征。論文從以下兩方面展開研究。 一方面，研究代謝網(wǎng)絡中嵌套蝴蝶結(jié)式的等級模塊化(hierarchicalmodularity)結(jié)構(gòu)特征。論文提出

5、一個算法，基于代謝網(wǎng)絡宏觀的蝴蝶結(jié)結(jié)構(gòu)，將代謝網(wǎng)絡分解為子網(wǎng)絡。對三個微生物(大腸桿菌Escherichiacoli,嗜熱泉生古細菌Aeropyrumpernix和酵母Saccharomycescerevisiae)代謝網(wǎng)絡的分解結(jié)果顯示，幾乎所有子網(wǎng)絡呈現(xiàn)與全網(wǎng)絡相似的蝴蝶結(jié)拓撲模式。這些小的蝴蝶結(jié)再逐層嵌套形成更大的蝴蝶結(jié)，最后整合成一個大的代謝網(wǎng)絡。而隨機網(wǎng)絡并沒有這種重要的模塊化特征。而且，大多數(shù)蝴蝶結(jié)拓撲模塊同時也是功能模塊。

6、另外，這種蝴蝶結(jié)模式還出現(xiàn)在一些化學上獨立或空間上孤立的功能模塊中，如碳代謝、細胞液內(nèi)代謝、線粒體內(nèi)代謝。這項研究說明，這種高度模塊化的蝴蝶結(jié)結(jié)構(gòu)模式出現(xiàn)在代謝網(wǎng)絡的不同水平和不同等級上，以及不同的化學和空間功能模塊中，這種現(xiàn)象更可能是進化的結(jié)果而非隨機現(xiàn)象。此結(jié)果有助于理解代謝網(wǎng)絡的設計原理并促進代謝系統(tǒng)的建模。 另一方面，以人類(Homosapiens)代謝網(wǎng)絡為例，研究了代謝網(wǎng)絡的核心-外周模塊化(core-periphe

7、rymodularity)特征。本論文用模擬退火法分解該網(wǎng)絡，發(fā)現(xiàn)它的組織結(jié)構(gòu)是一種高度模塊化的核心-外周連接模式，其中核心模塊間緊密連接并執(zhí)行基礎代謝功能，而外周模塊只與極少的模塊連接并完成相對獨立和專一的功能。而且，半數(shù)以上的模塊具有協(xié)同進化(co-evolution)的特征并屬于特定的進化年代。外周模塊比核心模塊具有更強的協(xié)同進化性和更快的進化速率。這種系統(tǒng)水平的分析將基因的進化置于全基因組網(wǎng)絡的背景下，對分子進化提出了新的觀點。