新型ATP敏感性鉀通道開放劑埃他卡林對高血壓腎損害保護作用的研究.pdf

1、腎臟是高血壓相關(guān)損害的重要靶器官之一，雖然近年來抗高血壓的治療取得了很大進展，心血管終點事件：卒中、冠心病和高血壓急癥的發(fā)病率和死亡率明顯下降，但是高血壓所導致的終末腎病的發(fā)生率卻呈逐年上升的趨勢，研究表明目前高血壓是繼糖尿病之后引起終末腎病的第二大原因。提示臨床上應用的抗高血壓藥物，保護腎臟的作用還遠遠不夠。因此研制有效、安全具有腎臟保護作用的抗高血壓藥物具有重要意義。 ATP敏感性鉀通道(KATP)是抗高血壓藥物的重要靶標，

2、激活KATP，可引起細胞內(nèi)K+的外流，使膜超極化，抑制電壓依賴性鈣通道，導致胞內(nèi)Ca2+濃度降低，從而引起血管的舒張，血壓下降。埃他卡林(iptakalim,Ipt)是我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新結(jié)構(gòu)類型KATP通道開放劑，具有選擇性的抗高血壓作用。其降壓作用平穩(wěn)、持久；在有效降壓的同時，還可以逆轉(zhuǎn)高血壓狀態(tài)下心血管的重構(gòu)，預防缺血性腦卒中。但有關(guān)埃他卡林對高血壓腎保護作用及其機制尚未系統(tǒng)研究。本研究在以往系列研究的基礎上，以自發(fā)性高血壓大

3、鼠為模型，觀察埃他卡林對高血壓腎臟損害的實驗治療學效果及其可能的腎臟保護機制。 1.埃他卡林對高血壓腎臟損害的保護作用本實驗以自發(fā)性高血壓大鼠為模型，從整體水平觀察埃他卡林對高血壓腎臟損害的實驗治療學效果及對腎組織ET-1、RAS系統(tǒng)及TGF-β1的影響。SHR于第12周齡進入實驗，實驗設計埃他卡林1、3和9mg·kg-1·d-13個劑量組，苯那普利3mg·kg-1·d-1治療組及SHR空白對照組，另設同月齡同種屬正常血壓大鼠(

4、wistarKyotorat,WKY)為正常對照，灌胃給藥每天1次，持續(xù)給藥12wk,觀察其對大鼠的血壓、心率、尿蛋白、腎組織病理改變以及血液和腎組織ET-1和TGF-β1影響。結(jié)果表明，埃他卡林可有效的降低SHR血壓，改善腎小球濾過膜的病理改變，延緩腎小動脈的重塑，減輕腎小球及腎小管間質(zhì)病變程度，降低24小時尿蛋白排泄量，改善腎功能。降低SHR血液及腎組織ET-1和TGF-β1濃度的含量。提埃他卡林有效地控制SHR血壓的同時，對SHR

5、腎臟具有保護作用，此作用可能與其抑制血液及腎組織局部ET系統(tǒng)和TGF-β1水平有關(guān)。 2.埃他卡林對自發(fā)性高血壓大鼠腎內(nèi)血管重塑的影響本實驗進一步觀察了埃他卡林對自發(fā)性高血壓大鼠腎小球前小動脈的結(jié)構(gòu)及其血管管壁成分的影響。結(jié)果顯示，埃他卡林長期降壓治療同時，一致性逆轉(zhuǎn)弓形動脈、小葉間動脈和入球小動脈管壁肥厚、管腔狹窄，而使血管壁腔比值明顯減小。同時下調(diào)弓形動脈、小葉間動脈Ⅳ型膠原和纖維連接蛋白表達。提示埃他卡林可通過降低腎臟內(nèi)小

6、動脈管壁細胞外基質(zhì)成分而逆轉(zhuǎn)腎小球前血管的重塑，從而逆轉(zhuǎn)腎臟靶器管的損害。 3.埃他卡林對自發(fā)性高血壓大鼠腎組織KATP通道基因表達的影響本實驗應用RT-PCR繼續(xù)觀察了埃他卡林對SHR腎組織KATP亞型表達的影響，結(jié)果顯示：在高血壓狀態(tài)下腎組織KATP通道亞型SUR2、Kir6.1、Kir1.1mRNA表達明顯上調(diào)，埃他卡林長期降壓治療可下調(diào)高表達Kir6.1、Kir1.1mRNA水平，而對SUR2的表達無影響。表明埃他卡林降

7、壓治療對高血壓腎臟靶器官的保護作用不僅與其有效的降低血壓有關(guān)，還可能與其影響Kir6.1、Kir1.1基因表達有關(guān)。 4.埃他卡林對自發(fā)性高血壓大鼠腎組織細胞外基質(zhì)降解系統(tǒng)的影響本研究應用免疫組織化學(免疫組化)和RT-PCR技術(shù)，觀察埃他卡林對高血壓大鼠腎組織Ⅳ型膠原、MMP-9及TIMP-1的表達的影響。結(jié)果顯示：埃他卡林長期降壓治療改善腎小球及腎間質(zhì)的病理改變，減少尿蛋白排泄量，改善腎功能，同時上調(diào)腎組織局部MMP-9的m

8、RNA和蛋白水平，同時一致性降低TIMP-1、TGF-β1及Ⅳ型膠原(Col-Ⅳ)轉(zhuǎn)錄和蛋白水平。提示埃他卡林對腎臟靶器官的保護作用機制可能通過抑制腎臟局部TGF-β1表達，糾正MMP-9/TIMP-1失衡，從而促進細胞外基質(zhì)的降解，減少細胞外基質(zhì)的積聚有關(guān)。 結(jié)語，新型抗高血壓藥物埃他卡林長期降壓治療可改善腎功能，降低24小時尿蛋白排泄量，減輕腎小球、腎小管間質(zhì)及腎小球濾過膜的病理改變，延緩腎小動脈的重塑；除血壓依賴的機制外，