Dystroglycan缺陷肌營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)性心肌病發(fā)病的細(xì)胞與分子機(jī)制研究.pdf

1、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文Dystroglycan缺陷肌營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)性心肌病發(fā)病的細(xì)胞與分子機(jī)制研究姓名：趙玫申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：內(nèi)科學(xué)指導(dǎo)教師：白小涓20090301LGDM2C、2D、2E、2F。DG是已知的和推想的糖基化酶蛋白的分子靶子，參與0【DG糖基化的酶蛋白的突變會(huì)導(dǎo)致DG的異常糖基化，致使DG作為骨骼肌細(xì)胞外基質(zhì)受體的這一重要功能遭到破壞，與骨骼肌中的配體的結(jié)合活性丟失，引發(fā)相關(guān)的先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良(CongenitalM

2、uscularDystrophy，CMD)。在這些已經(jīng)確認(rèn)的疾病當(dāng)中，同時(shí)合并心肌病變是其常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥。因此，在DG的糖基化和功能方面的缺陷是幾種人類肌營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)性心肌病的起因。蛋白糖基化途徑常?；祀s交錯(cuò)，所以有學(xué)者作出假設(shè)：其他蛋白可能是此酶學(xué)途徑的靶點(diǎn)并與疾病的表型有關(guān)由此便產(chǎn)生了一個(gè)邏輯上的問(wèn)題，DG基因的遺傳性消除能否在小鼠身上重復(fù)出許多甚至所有的疾病表型DG敲除小鼠是胚胎致死性的，原因是對(duì)嚙齒類動(dòng)物來(lái)說(shuō)這是特異性致死性

3、的發(fā)育缺陷。因此，目前尚沒(méi)有一種遺傳性疾病的相關(guān)描述涉及到Q或BDG的自身突變，也就是說(shuō)目前尚未能在任一遺傳性疾病當(dāng)中確認(rèn)以DG自身突變?yōu)橹鞯牟∽?。本文研究者利用CreLoxP技術(shù)獲得了心肌組織特異性DG缺失的基因突變小鼠Mlc2vCre，使得有關(guān)DG在心肌這一特定組織中的結(jié)構(gòu)與功能研究成為可能。首先，將確認(rèn)DG缺失是否能夠充分且必要地解釋蛋白糖基化缺陷肌營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)性心肌病的發(fā)生；其次，將探討心肌細(xì)胞DG基因突變?cè)诩I(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)性心肌

4、病的發(fā)病中所起的結(jié)構(gòu)性和／或功能性的作用及其確切的作用機(jī)制；再次，要研究與此相關(guān)的心肌細(xì)胞存活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑上可能參與的酶的磷酸化水平以及其他可能參與其中的蛋白水解酶系統(tǒng)，以積極尋求潛在的臨床治療的新策略。綜上所述，患有DMD，BMD，與SG相關(guān)的退行性LGMD的病人，以及mdx小鼠和13、6一和ySG基因敲除LGMD小鼠模型常常發(fā)展為心肌病，然而，肌營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)性心肌病的發(fā)病機(jī)制尚未完全為我們所了解。目前，DG與DGC在引起肌營(yíng)養(yǎng)不良相