基于自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)的藥物不良反應信號檢測數(shù)據(jù)挖掘研究.pdf

1、自發(fā)呈報系統(tǒng)(Spontaneous Reporting System)是為世界眾多國家采用的藥品上市后藥物不良反應(Adverse Drug Reaction，ADR)的重要方式。我國也于本世紀初建立起了較為系統(tǒng)完善的國家及地方的自發(fā)呈報系統(tǒng)藥物不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡。2003年以來上海市藥物不良反應監(jiān)測中心至今共積累了6萬余份不良反應報告，形成了海量的不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)。如何合理使用數(shù)據(jù)挖掘技術對藥物安全性信號進行有效檢測已經(jīng)成為了當前的藥

2、物警戒的熱點問題。而原始不良反應報告的質量、數(shù)據(jù)規(guī)范化程度、信號檢測方法的選擇和使用對信號檢測的準確性有重要影響。其中原始報告的質量與藥物不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡的體制、運行機制關；數(shù)據(jù)的規(guī)范化整理需要統(tǒng)一規(guī)范的藥物與不良反應編碼；對于現(xiàn)有的自發(fā)呈報系統(tǒng)的數(shù)據(jù)來說，最為直接的提高信號檢測效率的方法就是科學運用數(shù)據(jù)挖掘的方法。
　　 就檢測方法而言，目前，各國主要采用頻數(shù)法和貝葉斯法進行信號檢測，包括ROR、MHRA、BCPNN、MGPS

3、等方法進行ADR信號檢測。從國內外文獻來看，這些方法均存在一些不足，如對于自發(fā)呈報系統(tǒng)的數(shù)據(jù)質量的要求較高；容易受極值的影響；無法有效地進行聯(lián)合用藥不良反應的分析，同時敏感度和特異度不穩(wěn)定。因此需要積極探索新的、有效的信號檢測方法。
　　 數(shù)據(jù)挖掘中關聯(lián)規(guī)則挖掘(Associational Rule Mining)是一種廣泛應用于商業(yè)、工程等領域的數(shù)據(jù)挖掘技術，目的是發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)庫中各種屬性及屬性組合之間的潛在聯(lián)系。它以數(shù)據(jù)中項或項

4、組合協(xié)同出現(xiàn)的頻率為基礎，以形如A(→)B的規(guī)則來表現(xiàn)數(shù)據(jù)中蘊涵的信息。對ADR信號檢測來講，主要考察的對象是藥物與不良反應兩個屬性之間的聯(lián)系，即藥物與不良反應在監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中組合出現(xiàn)的規(guī)律。因此，關聯(lián)規(guī)則挖掘特別適用于ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)的信號檢測。
　　 本研究利用數(shù)據(jù)庫技術對2007-2008年上海市自發(fā)呈報系統(tǒng)35330份ADR報告進行了規(guī)范化整理，探討了不良反應檢測數(shù)據(jù)自動化規(guī)范化整理的主要模式；分析評價了自發(fā)呈報系統(tǒng)的報告質

5、量和數(shù)據(jù)的基本統(tǒng)計特征，并根據(jù)數(shù)據(jù)的特征進行了藥物不良反應數(shù)據(jù)的模擬，進一步通過模擬數(shù)據(jù)檢測，探索關聯(lián)規(guī)則的實現(xiàn)步驟和信號的檢測能力，同時篩選出合理的度量指標，并對實際數(shù)據(jù)庫的ADR信號進行檢測，進一步評價關聯(lián)規(guī)則的適用。
　　 數(shù)據(jù)規(guī)范化整理中，構建了一套系統(tǒng)、自動化的不良反應信號檢測數(shù)據(jù)整理程序。有效地提高的不良反應信號的檢測效率。同時提出，適合中國國情的規(guī)范化的藥物與不良反應數(shù)據(jù)編碼對不良反應信號的有效分析與判斷極為重要；

6、不良反應報告質量的分析，發(fā)現(xiàn)總體的報告質量較好，可以為分析提供必要的數(shù)據(jù)信息，但在報告的完整性，嚴重不良反應的報告率等問題上仍有待提高。
　　 對于關聯(lián)規(guī)則度量指標與不相稱測定理論的信號監(jiān)測指標的理論對比分析發(fā)現(xiàn)，兩類檢測指標之間具有理論上的一致性，可以通過公式相互推導，同時支持度是規(guī)則產(chǎn)生和信號檢測的重要指標，作用度和可信度可以同時用以輔助評價規(guī)則的價值和信號的強度。
　　 關聯(lián)規(guī)則不良反應信號檢測中，通過蒙特卡羅數(shù)據(jù)

7、模擬，模擬了單個藥物和單個不良反應的不良反應數(shù)據(jù)庫和插入了聯(lián)合用藥信息的不良反應數(shù)據(jù)庫，分別用SAS和Matlab軟件實現(xiàn)。同時在模擬數(shù)據(jù)信號檢測過程中，發(fā)現(xiàn)關聯(lián)規(guī)則的具有較好的信號檢測能力，與預設信號ROC曲線分析，曲線下面積為0.718,P＜0.001，同時與傳統(tǒng)的信號檢測方法相比，具有較好的一致性。對聯(lián)合用藥模擬數(shù)據(jù)的分析，建立了兩條聯(lián)合用藥規(guī)則的篩選標準：①具有包含關系的兩條規(guī)則，若支持度，可信度相同，則項數(shù)少的規(guī)則服從項數(shù)多的

8、規(guī)則；②具有包含關系的兩項規(guī)則，若項數(shù)少的規(guī)則支持度高于項數(shù)多的規(guī)則，則項數(shù)多的規(guī)則服從項數(shù)少的規(guī)則。
　　 進一步在實際監(jiān)測數(shù)據(jù)的信號檢測中，通過對關聯(lián)規(guī)則及傳統(tǒng)信號檢測方法產(chǎn)生前10位信號的分析，發(fā)現(xiàn)關聯(lián)規(guī)則與不相稱測定理論在信號的檢出上有各自的特點，因此全面地關聯(lián)規(guī)則信號檢測，應當結合支持度、作用度和可信度等度量質量進行綜合分析。同時，以BCPNN法的監(jiān)測結果作為參照，評價關聯(lián)規(guī)則信號檢測結果的一致性，發(fā)現(xiàn)關聯(lián)規(guī)則在適宜的