食管鱗癌中mTOR-p70S6K信號通路的作用及其阻斷策略.pdf

1、雷帕霉素靶蛋白(target of rapamycin，mTOR)信號通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用，因而也越來越受到人們的關注。mTOR是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關激酶(PIKK)家族。在哺乳動物中，mTOR下游有兩個主要的靶分子，一個是核糖體S6激酶(S6K)，另一個是真核翻譯起始因子(eIF4E)結(jié)合蛋白1(4E-BP1)。mTOR的激活導致了S6K和4E-BP1的磷酸化，磷酸化的4E-BP1可

2、以從帽-依賴性翻譯起始因子eIF4E上釋放出來，最終增強了與細胞生長有關的基因的翻譯。這兩個過程也可能與其他的mTOR靶點一起增強了核糖體的生物合成及一些特殊mRNA的選擇性翻譯。許多研究證明，mTOR被認為是腫瘤治療中重要且有前景的治療靶點，其抑制劑目前正在進行臨床及臨床前研究，試用于多種癌癥如腎細胞癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌及小細胞肺癌等。 食管鱗癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，尤其在我國河南省林州市(林縣)，食管鱗癌的發(fā)

3、生率及死亡率均很高。但是，mTOR及其信號通路的激活狀態(tài)在食管鱗癌中尚未見報道，這促使我們研究mTOR/p70S6K信號通路在食管鱗癌發(fā)生發(fā)展中的作用，為治療食管鱗癌尋找新的靶點。 在本研究中，我們檢測了食管鱗癌細胞系EC9706和Eca109中mTOR及其主要下游因子的激活狀態(tài)，并檢測了雷帕霉素和抗mTOR的小干擾RNA(siRNA against mTOR，以下簡稱mTOR-siRNA)對通路中各因子mRNA及蛋白表達的影響

4、以及對細胞增殖、細胞周期及凋亡的影響。而且，還觀察了雷帕霉素和mTOR-siRNA對裸鼠移植瘤生長的抑制作用。 結(jié)果顯示，mTOR/p70S6K信號通路在食管鱗癌中是異常激活的，并且癌細胞的分化程度越低，激活狀態(tài)越高；另外，還證實雷帕霉素能特異性抑制mTOR/p70S6K信號通路并誘導細胞凋亡，而mTOR-siRNA不僅能抑制信號通路，還能提高細胞對雷帕霉素和順鉑的敏感性。動物實驗表明雷帕霉素和mTOR-siRNA均對腫瘤生長有