E-cadherin蛋白在食管癌中的表達(dá)特點(diǎn)及意義.pdf

1、背景與目的：食管癌是我國(guó)乃至世界上最常見的六大惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率高、死亡率高的特點(diǎn)，我國(guó)食管癌占全世界每年新發(fā)病例的一半，因而仍是我國(guó)重點(diǎn)防治的惡性腫瘤之一。食管上皮癌變具有多階段、進(jìn)行性演進(jìn)的特點(diǎn)，其變化經(jīng)歷正常粘膜→基底細(xì)胞過度增生→不典型增生→原位癌→浸潤(rùn)癌的過程，并具有雙向不穩(wěn)定性發(fā)展的特性。食管癌發(fā)病機(jī)制仍不明確，缺乏準(zhǔn)確有效的早期診斷方法是造成食管癌高死亡率的主要原因。目前手術(shù)切除仍是治療食管癌的主要手段。但患者預(yù)后不

2、良，5年生存率僅為10%左右。因此深入了解食管癌發(fā)生、發(fā)展和侵襲的機(jī)制，制訂預(yù)測(cè)、早期診斷和早期阻斷的有效措施，對(duì)于降低患者死亡率、延長(zhǎng)生存時(shí)間均有重要的意義。 食管癌癌變過程涉及多種癌基因的激活與抑癌基因的失活，其中上皮鈣粘素E-cadherin即是其中之一。上皮鈣粘素E-cadherin，是一類主要介導(dǎo)同質(zhì)細(xì)胞間粘附的鈣依賴性跨膜糖蛋白。大量研究表明E-cadherin表達(dá)水平與腫瘤發(fā)生的關(guān)系。近年來諸多研究業(yè)已證實(shí)，該蛋白

3、是Wnt信號(hào)途徑上的關(guān)鍵因子，參與該途徑的腫瘤促進(jìn)作用，以β-catenin和TCF-4核移位為標(biāo)志的Wnt信號(hào)通路與E-cadherin失活等均存在交互作用。目前公認(rèn)，細(xì)胞粘附功能的喪失是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的前提條件之一，故E-cadherin被廣泛認(rèn)為是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵蛋白。當(dāng)E-cadherin表達(dá)降低，尤其是功能性的膜表面的E-cadherin表達(dá)下調(diào)或功能障礙時(shí)，細(xì)胞間的粘附能力就會(huì)下降，腫瘤細(xì)胞則彼此松動(dòng)、分離，進(jìn)而自原發(fā)

4、灶脫落，逐步浸潤(rùn)深層、并向局部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，E-cadherin表達(dá)下降與腫瘤的侵襲和進(jìn)展密切相關(guān)。對(duì)諸多腫瘤的研究可見，E-cadherin表達(dá)失調(diào)伴隨著腫瘤細(xì)胞的去分化，極性消失，浸潤(rùn)能力增強(qiáng)以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增高，且預(yù)示患者預(yù)后不良。上述結(jié)果在胃癌、膀胱癌、前列腺癌和乳腺癌中均已得到證實(shí)，即E-cadherin正常表達(dá)的罹癌患者的預(yù)后要優(yōu)于那些E-cadherin表達(dá)下調(diào)的病人。這提示，E-cadherin表達(dá)失調(diào)可作為腫

5、瘤惡性程度以及患者預(yù)后預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物和早期診斷的重要候選分子指標(biāo)。但E-cadherin與食管癌的相關(guān)性研究并不多見。 本課題以癌旁相對(duì)正常食管上皮、癌前病變組織、食管癌標(biāo)本為研究對(duì)象，通過高通量組織芯片技術(shù)，制作石蠟組織微陣列，運(yùn)用免疫組織化學(xué)ABC方法，檢測(cè)E-cadherin在上述組織中的表達(dá)情況和分布特點(diǎn)，分析該基因的表達(dá)與食管癌各病理特征之間的關(guān)系，探求E-cadherin在食管癌不同病變組織中表達(dá)的生物學(xué)意義，以期

6、為食管癌的早期診斷、預(yù)后評(píng)價(jià)和基因治療指標(biāo)的篩選等提供有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 材料與方法:食管癌癌旁、癌前與癌組織均選自鞍山市腫瘤醫(yī)院1999～2008未經(jīng)化放療的診斷明確的食管癌手術(shù)切除標(biāo)本。本研究采用石蠟組織微陣列技術(shù)，運(yùn)用免疫組織化學(xué)（IHC）方法，對(duì)E-cadherin在食管粘膜非癌組織、癌前組織、食管癌中的表達(dá)情況和分布特點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，分析該基因的表達(dá)與食管癌侵襲與轉(zhuǎn)移的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS11．0軟件包，應(yīng)用Krus

7、kal-Wallis和Mamm Whitney的檢驗(yàn)方法，對(duì)各因子在不同病變胃組織中的分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)差異分析。 結(jié)果: 1．食管癌發(fā)病的性別、組織類型及年齡分析; 本研究中的83例食管癌樣本，鱗癌68例，占81．2%，腺癌15例，占18．8%，男性患者為72例，占84．3%，女性患者為13例，占15．7%，顯示本食管癌病例樣本群中男性發(fā)病率遠(yuǎn)高于女性。其中68例鱗癌病例中，男性為63例，女性僅5例，但在15例腺癌

8、中，男性為7例，女性則有8例，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示鱗癌與腺癌的罹患具有顯著的性別差異（p=0．000），但未見年齡之間的差異（p=0．067）。 2．E-cadherin在不同病變食管組織中的表達(dá)/分布特點(diǎn); E-cadherin的下調(diào)率在癌旁相對(duì)正常組織、癌前病變和食管癌組織中，呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢(shì)，下調(diào)率分別為44．4%、84．2%和94．0%，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，隨著病變進(jìn)展，E-cadherin蛋白的下調(diào)增加。兩組間比較可

9、見，食管癌組同癌旁正常組和癌前病變組相比較，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0．000，p=0．006），在食管癌不同組織病理分型之間，該蛋白的陽(yáng)性率在鱗癌較高，兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0．001）。在食管癌癌旁正常組和癌前病變組相比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析呈現(xiàn)表達(dá)的差異（p=0．002）。 3．E-cadherin的表達(dá)與腫瘤各病理指標(biāo)之間關(guān)系; E-cadherin表達(dá)的下調(diào)率在男性，為95．7%，女性為84．6%，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示

10、，未見性別差異（p=0．125）。不同年齡組E-cadherin表達(dá)情況的分析顯示，兩者未見顯著性差異（p=0．196）。在不同食管癌高、中、低分化的比較中，E-cadherin表達(dá)的下調(diào)率分別為88．9%、97．5%和93．7%，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示p=0．352，三者間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。食管癌不同大、中、小病變中E-cadherin表達(dá)的下調(diào)率分別為75．0%、96．5%和100%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0．011）。 本研究所觀察的8

11、3例食管癌中，39例未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LN-），E-cadherin蛋白下調(diào)者34例（87．2%）；44例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LN+）的樣本中，全部表現(xiàn)為E-cadherin減少或消失，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組E-cadherin下調(diào)率顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（p=0．015）。E-cadherin的表達(dá)上調(diào)在T3，4（98．3%）中明顯高于T1，2（84%），但兩者之間尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異存在（p=0．013）。E-cadherin的下調(diào)表達(dá)在Ⅲ-Ⅳ期（1

12、00%）食管癌中明顯高于Ⅰ-Ⅱ期（88．4%），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異存在（p=0．027）。 結(jié)論: 1．食管癌中鱗癌為主要的病理類型，男性多發(fā)。腺癌所占比例較低，但女性腺癌發(fā)病率高于男性。 2．E-cadherin基因表達(dá)是食管癌發(fā)生、發(fā)展、演進(jìn)過程中重要的分子事件，其表達(dá)在癌旁相對(duì)正常食管粘膜組織、癌前病變、食管癌組織中呈現(xiàn)逐漸下調(diào)的表達(dá)特點(diǎn)。 3．E-cadherin基因表達(dá)未見年齡與性別的差異，但與分化