甲硫噠嗪致大鼠肝組織的損傷與氧化應激的關系.pdf

1、目的：甲硫噠嗪屬酚噻嗪類哌啶族抗精神病藥，1958年由德國漢諾威Sandoz藥廠合成，并于同年用于臨床；1988年甲硫噠嗪實現(xiàn)國產(chǎn)化并逐步使用。甲硫噠嗪能有效地改善精神分裂癥病人的幻覺、妄想、思維形式障礙和怪異行為，并且還能改善病人的情感淡漠、焦慮抑郁等陰性癥狀[1]。研究表明，甲硫噠嗪的抗精神病作用與氯丙嗪相當，該藥與氯氮平同樣選擇性作用于中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)，故椎體外系副反應少見[2]，病人容易耐受，是臨床上常用的藥物之一。
　

2、　 作為抗精神病藥物，甲硫噠嗪在臨床應用過程中的一些副作用應給予注意。該藥所致的色素性視網(wǎng)膜病變、心電圖改變等副反應突出；性功能障礙副反應高達60％，但均為可逆性副反應[3]；曾昭祥等分析甲硫噠嗪在應用時出現(xiàn)的不良反應中，引起肝功能異常的大約占9.5％[4]。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應激是各種疾病組織損傷的重要因素。有資料表明，甲硫噠嗪可以抑制過氧化物酶體的β氧化[5]，結果使游離脂肪酸增多。而游離脂肪酸在細胞內(nèi)的增多，常導致其處于高氧化應激狀

3、態(tài)[6，7]。甲硫噠嗪對肝臟的損傷是否與氧化應激增高有關?目前尚未見有關的報道。
　　 本實驗從氧化應激的角度，觀察甲硫噠嗪導致的大鼠肝功能損傷與肝中脂質過氧化、蛋白質過氧化以及抗氧酶的活性變化關系，探討甲硫噠嗪引起肝損傷的原因，為預防甲硫噠嗪類抗精神病藥物對機體的損傷提供實驗依據(jù)。
　　 方法：
　　 1.動物分組及取材
　　 雄性SD大鼠隨機分為對照組（Con組）和甲硫噠嗪組（TZ組），每組10只。甲

4、硫噠嗪組按治療劑量（10 mg·kg-1）每天腹腔注射甲硫噠嗪（生理鹽水溶解），對照組注射等量的生理鹽水，共2 wk。頸動脈采血處死，迅速取出肝組織。血清用于血甘油三酯（TG）測定、總膽固醇（TC）測定、谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）活性測定；大鼠肝組織用于谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）活性，丙二醛（MDA）、羰基蛋白的含量，超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性

5、測定。利用光鏡觀察肝組織的病理變化。
　　 2.數(shù)據(jù)處理
　　 所有數(shù)據(jù)均用x±s表示，采用SPSS11.5軟件進行統(tǒng)計學處理分析，兩組間比較用t檢驗，檢驗以 P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
　　 結果：甲硫噠嗪組與對照組相比，
　　 1.血清中甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）水平的變化（用試劑盒酶法測定）
　　 甲硫噠嗪組血清TG的濃度為0.52±0.17 mmol/L；與對照組（0.48±

6、0.05 mmol/L）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。甲硫噠嗪組血清TC（1.15±0.22 mmol/L）較對照組（0.91±0.07 mmol/L）高（P<0.05）。表明甲硫噠嗪可引起膽固醇水平升高。
　　 2.血清中谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）的活性變化
　　 血清中谷丙轉氨酶（ALT）的活性，甲硫噠嗪組（7.71±1.54 U/L）較對照組（10.48±1.94 U/L），明顯降低（P<

7、0.01）。血清中谷草轉氨酶（AST）活性，甲硫噠嗪組（15.96±1.81 U/L）與對照組（17.71±2.72 U/L）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。
　　 3.肝組織形態(tài)學變化
　　 正常對照組肝小葉結構清晰，肝細胞索和肝竇排列規(guī)則；甲硫噠嗪組肝細胞索及肝小葉結構紊亂，炎癥細胞增多。
　　 4.肝組織中谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）活性的變化
　　 肝組織中谷丙轉氨酶活性，甲

8、硫噠嗪組（0.027±0.005U/mgprot）比對照組（0.058±0.008 U/mgprot）低（P<0.01）。肝組織中谷草轉氨酶活性，甲硫噠嗪組（0.023±0.005U/mgprot）較對照組（0.055±0.009 U/mgprot）低（P<0.01）。結合血清中谷丙轉氨酶的活性變化，提示，肝功能受損。
　　 5.肝組織中丙二醛（MDA）含量的變化
　　 甲硫噠嗪組（1.50±0.14 nmol/mgpr

9、ot）與對照組（1.29±0.05 nmol/mgprot）相比，MDA的含量增加（P<0.01），說明甲硫噠嗪致使肝組織氧化應激增加，脂質過氧化程度增加。
　　 6.肝組織中羰基化蛋白含量的變化
　　 甲硫噠嗪組（9.48±1.35 nmol/mgprot）與對照組（7.50±0.91 nmol/mgprot）相比，羰基化蛋白含量增多（P<0.01），說明，甲硫噠嗪致使肝組織氧化應激增加，蛋白質過氧化程度增加。

10、　　 7.肝組織中超氧化物歧化酶（SOD）的活性變化
　　 甲硫噠嗪組（123.00±9.05 U/mgprot）與對照組（102.20±13.02 U/mgprot）相比，總SOD的活性升高（P<0.01）；甲硫噠嗪組（89.31±10.65 U/mgprot）與對照組（71.69±7.09U/mgprot）相比，Cu/Zn-SOD的活性升高（P<0.01）。這可能是肝組織的氧化應激水平增加，致使SOD的活性代償性升高。

11、r>　　 8.肝組織中過氧化氫酶（CAT）的活性變化
　　 甲硫噠嗪組（12.93±0.66 U/mgprot）與對照組（15.32±1.63 U/mgprot）相比，CAT活性降低（P<0.01）。提示，甲硫噠嗪致使肝中抗氧酶CAT活性降低。
　　 9.肝組織中谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性變化
　　 甲硫噠嗪組（50.71±10.77 U/mgprot）與對照組（85.92±7.43 U/mgpr