癌組織中啟動子甲基化異?；虻墓δ苣Ｊ郊爸掳C(jī)制.pdf

1、隨著全基因組DNA甲基化譜芯片的快速發(fā)展和應(yīng)用，已經(jīng)積累了大量的各種不同癌型的DNA甲基化數(shù)據(jù)。基因啟動子的異常甲基化在癌癥的發(fā)生過程中起著重要的作用，但是其功能特征尚不明確。同時，由于在癌基因組中存在著廣泛的基因啟動子差異甲基化，如何從大量的甲基化異常的基因中提取出導(dǎo)致癌癥發(fā)生的“驅(qū)動”基因也是一個重要的問題。因此，本論文首先系統(tǒng)的分析了啟動子差異高、低甲基化基因在癌癥發(fā)生過程中的功能模式，然后提出了一種結(jié)合基因甲基化譜和表達(dá)譜篩選“

2、驅(qū)動”基因的算法，最后針對配對樣本的特殊數(shù)據(jù)對該算法做了適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。
　　本文主要包括以下三部分內(nèi)容：
　　1．癌組織中啟動子高、低甲基化基因的功能模式分析。首先，通過對五套不同癌型的全基因組啟動子甲基化數(shù)據(jù)的功能分析，分別評價了高甲基化基因和低甲基化基因在不同癌型中的功能一致性，發(fā)現(xiàn)高、低甲基化基因在不同癌型中均是功能一致的。然后，確定了一組高甲基化基因特異的功能（主要和發(fā)育過程，生物學(xué)過程調(diào)控，細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等功能相關(guān)）

3、，這組功能顯著富集高甲基化基因，而顯著缺乏低甲基化基因（少于隨機(jī)期望值）。同時，本工作也確定了一組低甲基化基因特異的功能（包括細(xì)胞死亡和刺激應(yīng)答，免疫和炎癥應(yīng)答）。這些結(jié)果說明啟動子高、低甲基化基因在不同的癌型中分別存在著相同的功能模式，而在癌組織中發(fā)生的高、低甲基化基因傾向于影響不同的功能。
　　2.預(yù)測癌癥的“驅(qū)動”基因。假設(shè)一個“驅(qū)動”基因的甲基化改變會導(dǎo)致該基因以及一組下游基因的表達(dá)改變，進(jìn)而擾動一個或多個癌相關(guān)的通路，最

4、終誘導(dǎo)癌癥表型的出現(xiàn)。據(jù)此提出了一種整合基因甲基化譜和表達(dá)譜數(shù)據(jù)篩選“驅(qū)動”基因的方法。利用多套乳腺癌數(shù)據(jù)，多組“驅(qū)動”基因被篩選出來。然后，通過已有的癌基因數(shù)據(jù)庫結(jié)合蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)，證明了篩選出的癌“驅(qū)動”基因的可靠性。最后，我們發(fā)現(xiàn)有些“驅(qū)動”基因的甲基化改變對basal-like, luminal-A和HER2+三種乳腺癌亞型是亞型特異的甲基化改變。
　　3．在癌癥-正常配對的甲基化譜數(shù)據(jù)中篩選癌癥的“驅(qū)動”基因。從每個患癌

5、個體的癌組織與癌旁正常組織采集的癌癥-正常配對數(shù)據(jù)提供了每組配對樣本特有的自身相對改變的信息。針對此特點，對前面提出的預(yù)測癌癥“驅(qū)動”基因的方法做了調(diào)整，提出了一種整合癌癥-正常配對樣本基因甲基化譜和表達(dá)譜數(shù)據(jù)篩選“驅(qū)動”基因的方法。把這種方法應(yīng)用到了一個由五套乳腺癌配對樣本整合的數(shù)據(jù)中，篩選出了一組癌癥“驅(qū)動”基因，并且通過已有的癌基因數(shù)據(jù)庫證實這組“驅(qū)動”基因和癌癥的發(fā)生密切關(guān)聯(lián)。
　　綜上，本工作證明了高、低甲基化基因在多種