在長方案IVF中不同劑量長效GnRH-a降調(diào)節(jié)效果的臨床對照研究.pdf

1、近年來，GnRH-a在婦科領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，可應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌的治療等，同時也應(yīng)用于輔助生殖技術(shù)領(lǐng)域，其與促性腺激素聯(lián)合使用衍生出來的促排卵方案是生殖醫(yī)學(xué)界關(guān)心和研究的重點之一。 促性腺激素釋放激素類似物(GnRH—a)是將促性腺激素釋放激素第6位和第10位氨基酸進(jìn)行置換或去除而得到的一種9肽或10肽化合物，與GnRH受體的親和力及生物效應(yīng)明顯增加，且半衰期明顯延長。當(dāng)大劑量或持續(xù)使用GnRH

2、—a時，垂體細(xì)胞上GnRH受體數(shù)量減少，對進(jìn)一步的GnRH—a刺激不再敏感，從而引起降調(diào)節(jié)作用，抑制促性腺激素的分泌。這樣就使血循環(huán)中FSH、LH水平一過性升高5～7天后開始下降，14天之內(nèi)降低到基礎(chǔ)值以下，從而抑制雌、孕激素生成，出現(xiàn)低促性腺激素的性腺功能低下，又稱藥物性去垂體。目前已合成的GnRH—a有數(shù)十種，臨床上常用的藥物主要有：曲普瑞林(triptorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin

3、)、布舍瑞林(buserelin)、那法瑞林(nafarelin)等。 根據(jù)GnRH—a的生物學(xué)特點，IVF超排卵時有長方案、短方案與超短方案之分，盡管對合適的方案存在爭議，但GnRH—a長方案因其取消周期率低、卵子回收率高、患者依從性好等優(yōu)點已作為卵巢儲備正常患者的常規(guī)治療方案。即于前次月經(jīng)周期的黃體中期使用GnRH—a，最初由于其驟發(fā)(flare up)作用可使Gn暫時升高，10～14天后即可達(dá)到降調(diào)節(jié)作用。因此，在黃體中期

4、開始用藥14天左右，即在下一周期的3～5天，開始給予外源性Gn進(jìn)行控制性超排卵(controlled ovarian hyperstimulaion，COH)。該方案的優(yōu)點是能預(yù)防內(nèi)源性LH產(chǎn)生，避免卵泡過早黃素化，提高卵子質(zhì)量，降低卵巢過度刺激綜合征的風(fēng)險，從而提高妊娠率。而長方案的缺點是：對垂體和下丘腦的抑制比較徹底，增加了Gn用量及用藥時間，加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。同時，GnRH—a是否有致畸作用還不明確。因此，小劑量用藥是IVF促

5、排卵的用藥趨勢，許多學(xué)者進(jìn)行了不同方案的對比，研究控制性促超排卵方案中各種因素對卵子和胚胎質(zhì)量及妊娠率的影響，以尋找理想的治療方案，在達(dá)到最佳促排效果和妊娠結(jié)局的同時，減少藥物副反應(yīng)和醫(yī)療費用。針對GnRH—a的使用劑量，近幾年有國內(nèi)外有報道證實了減至1/2支(1.875mg)和1/3支(1.25mg)的有效性和益處，但未見減量至1/4全量(0.93mg)的前瞻性研究的報道。 本研究采用臨床隨機(jī)對照、單盲的實驗方法，前瞻性分析1

6、40例行IVF—ET/ICSI患者的病例資料，按使用不同劑量GnRH—a降調(diào)節(jié)分組，通過比較誘發(fā)排卵的效果及妊娠率，評價0.93mg和1.25mg GnRH—a降調(diào)節(jié)的效果，探討既能預(yù)防早發(fā)LH峰又不過度抑制卵巢功能的GnRH—a的更低有效劑量，以指導(dǎo)臨床實際工作。 研究內(nèi)容及方法 1.研究對象 收集2008年5月～2009年1月在中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院生殖中心接受長方案降調(diào)節(jié)IVF或ICSI助孕治療的不孕患者，納

7、入標(biāo)準(zhǔn)為：年齡小于39周歲；BMI在18～25kg/㎡之間；有自發(fā)規(guī)律月經(jīng)(21～35天)；月經(jīng)周期第3天的血清基礎(chǔ)FSH<12IU/L；無未治愈的子宮內(nèi)膜疾病并且排除了PCOS、子宮內(nèi)膜異位癥以及接受PESA或TESA治療的不孕患者。 2.研究方法 黃體期長方案：患者月經(jīng)第1～5天初診，采集患者基本信息，行陰道超聲檢查，測量子宮及雙側(cè)卵巢大小，計數(shù)竇卵泡數(shù)目，同時采集血樣測定血清LH，F(xiàn)SH，E2，T和PRL。黃體中期

8、(月經(jīng)周期的第19～22天)開始垂體降調(diào)節(jié)，患者隨機(jī)入組(A組或B組)，分別使用不同劑量曲普瑞林(達(dá)菲林)0.93mg或1.25mg，10～14天后，即患者下次月經(jīng)周期的第3～5天，B超監(jiān)測雙側(cè)卵巢卵泡直徑<10mm，子宮內(nèi)膜厚度≤5mm，LH<5IU/L，E2<50pg/ml(垂體脫敏狀態(tài))，證實有足夠的降調(diào)，開始超排卵，每天肌注促性腺激素150～300IU；根據(jù)B超監(jiān)測與性激素測定(使用Gn第6、10天測血LH、FSH、E2、P)必

9、要時調(diào)整劑量；當(dāng)一個主導(dǎo)卵泡直徑≥18mm或2個卵泡直徑≥17mm或3個卵泡直徑≥16mm時注射HCG4000～6000IU或艾澤250μg(相當(dāng)于HCG6500IU)；注射后35～36h行陰道超聲引導(dǎo)下取卵術(shù)，按常規(guī)IVF或ICSI方法行受精與胚胎培養(yǎng)；于取卵后72h行胚胎移植及胚胎冷凍，胚胎移植后常規(guī)肌注HCG或黃體酮行黃體支持。胚胎移植后14天行尿妊娠實驗，同時測血中P、β—HCG，胚胎移植后4～5周陰道超聲檢查孕囊大小，雙側(cè)卵巢

10、大小，追蹤妊娠情況。 結(jié)果 符合標(biāo)準(zhǔn)并入組患者共140例，A組(0.93mg)67例，B組(1.25mg)73例，其中11例因反映不良或早發(fā)LH峰或其它原因未完成周期，總共有129例完成治療。 1.兩組患者垂體脫敏情況 0.93mg和1.25mg長效GnRH—a降調(diào)后均有明顯的垂體脫敏作用，降調(diào)節(jié)前后患者早卵泡期子宮內(nèi)膜厚度、雙側(cè)卵巢體積、血清LH和E2差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A組和B組之間上述

11、指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 2.兩組患者降調(diào)節(jié)后超排卵過程中的血清性激素水平 A組注射HCG日血清LH水平為2.19±2.28 IU/L，B組LH為1.92±2.08 IU/L，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。A組在啟動日、Gn第6天、第10天、HCG日血清LH水平均高于B組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。A組1例患者HCG日LH值14.41IU/L，1例LH值11.06IU/L，考慮出現(xiàn)早發(fā)的L

12、H峰，雖有獲卵但均未妊娠；B組1例患者HCG日LH值16.11IU/L，出現(xiàn)早發(fā)的LH峰，取卵1個，因卵子不受精取消周期。A組注射HCG日的血清E2水平為1783.83±1061.25 pg/ml，B組血清E2水平為1616.42±799.35 pg/ml，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 3.兩組患者降調(diào)節(jié)后超排卵過程中的臨床及實驗室指標(biāo) 兩組患者Gn啟動劑量、使用Gn總量及用藥天數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.

13、05)：注射HCG日子宮內(nèi)膜厚度、子宮動脈血流參數(shù)(PI、RI、S/D)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；Gn第6天、注射HCG日兩組患者卵泡發(fā)育情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；取卵數(shù)、卵子受精率、卵裂率及可利用胚胎率兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 4.兩組患者的臨床結(jié)局 胚胎種植率、臨床妊娠率、生化妊娠率、早期流產(chǎn)率、繼續(xù)妊娠率、OHSS發(fā)生率及異位妊娠發(fā)生率，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05

14、)。 5.分組比較 (1)將入組患者按照女方年齡分成3組：20～29歲組，30～34歲組，35～39歲組，比較各年齡階段使用不同劑量GnRH—a對實驗室指標(biāo)及臨床指標(biāo)的影響。結(jié)果顯示：各年齡階段兩劑量組患者卵子受精率、可利用胚胎率、種植率、臨床妊娠率及流產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 (2)將入組患者按照BMI(kg/㎡)分成2組：18～20 kg/㎡組和20～25 kg/㎡組，分別比較各BMI(kg/