丹參酮類化合物結(jié)構(gòu)修飾及其放射增敏活性的研究.pdf

1、目的：
　　 在腫瘤的臨床治療中，由于腫瘤細胞乏氧造成對射線的抵抗，放射增敏劑能增強射線對腫瘤細胞內(nèi)乏氧細胞的殺滅作用而對有氧的正常組織損傷較小。為了尋找高效、低毒的增敏藥物，本文以丹參酮類化合物（丹參酮ⅡA、丹參酮Ⅰ、隱丹參酮、二氫丹參酮）為先導化合物，設(shè)計一系列衍生物，體外實驗考察其抑制腫瘤作用和放射增敏活性。期望發(fā)現(xiàn)新的具有放射增敏作用的候選藥物，同時通過構(gòu)效關(guān)系的分析為進一步深入研究提供依據(jù)。
　　 方法：

2、>　　 以丹參酮ⅡA為先導化合物，在A環(huán)、D環(huán)和鄰醌結(jié)構(gòu)進行結(jié)構(gòu)修飾；以丹參酮Ⅰ為先導化合物，對D環(huán)和鄰醌結(jié)構(gòu)進行結(jié)構(gòu)修飾；以二氫丹參酮為先導化合物，對D環(huán)和鄰醌結(jié)構(gòu)進行結(jié)構(gòu)修飾。MTT比色法檢測不同濃度的受試化合物，對人宮頸癌HeLa細胞株、人肝癌HepG-2細胞株、人胃癌SGC-7901細胞株的細胞增殖的影響；集落形成實驗測定化合物對HeLa細胞的放射增敏活性，單靶多擊模型擬合劑量存活率曲線，計算放射生物學參數(shù)及放射增敏比。

3、>　　 結(jié)果：
　　 (1)以丹參酮ⅡA為先導化合物，得到了13個衍生物；以丹參酮Ⅰ為先導化合物，得到了6個衍生物；以二氫丹參酮為先導化合物，得到了4個衍生物；共合成了23個衍生物，采用質(zhì)譜、核磁等手段確定結(jié)構(gòu)，鑒定其中17個為新化合物。
　　 (2)化合物T1～T7、T9、T10、T13的抗腫瘤活性優(yōu)于其先導化合物丹參酮ⅡA，其中，化合物T7的活性最強，對宮頸癌HeLa細胞、肝癌HepG-2細胞及胃癌SGC-7901

4、細胞作用48h的IC50分別為6.24μM、10.24μM、4.22μM;化合物T14～T16、T19對宮頸癌HeLa細胞的增殖抑制作用較其先導化合物丹參酮Ⅰ強：其余化合物對腫瘤細胞的增殖抑制活性均弱于各自的先導化合物。
　　 (3)分別測定了化合物T1～T4、T6～T10、T13、T20、T21和二氫丹參酮對宮頸癌HeLa細胞的體外增敏活性，集落形成實驗結(jié)果顯示，化合物T3、T7、T13的SER(SF2)分別達到了1.30、1

5、.44、1.30;其中化合物T7的體外放射增敏活性強于二氫丹參酮(SER=1.39)。
　　 結(jié)論：
　　 化合物T3、T7、T13具有較好的放射增敏作用。構(gòu)效關(guān)系的分析表明：對丹參酮類化合物的A環(huán)和D環(huán)進行結(jié)構(gòu)修飾可以增強對腫瘤細胞的增殖抑制和放射敏感活性；破壞鄰醌結(jié)構(gòu)或者D環(huán)會降低該類化合物的活性，表明鄰醌結(jié)構(gòu)和D環(huán)是丹參酮類化合物的活性必須基團。丹參酮類化合物經(jīng)Ⅰ相代謝后，抑制腫瘤細胞增殖活性增強，放射增敏作用增強